一类四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供一种四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，该类化合物的结构式为

A kind of mannich base compound of tetrahydrobenzofuran, preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一类四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，制备方法及其应用
本专利技术涉及一种四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，并将其应用制备治疗抗胃癌的药物上的应用。
技术介绍
恶性肿瘤作为全球公共卫生问题之一，已成为21世纪危害人类健康的第一杀手。世界卫生组织(WHO)2008年的统计结果表明，胃癌(GastricCancer)是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率在男性恶性肿瘤中占第二位，在女性恶性肿瘤中占第四位，全球每年新发胃癌100余万，死亡约80万。我国胃癌的发病率占全球上消化道肿瘤发病总数的30％以上，是胃癌发病率和死亡率较高的国家之一。因此开发高效的抗胃癌药物具有重要的社会意义和经济价值。Mannich反应亦称胺甲基化反应，是指一个含有活泼氢原子的化合物和甲醛(或其它醛)及胺的不对称缩合反应，所得产物称为Mannich碱。Mannich碱类化合物既可作为植物保护剂、涂料和化学聚合物等，也是重要的药物分子，例如Tramadol、Osnervan和吡咯并环己酮Mannich碱Modan等。陈海涛等报道环戊酮Mannich碱类化合物具有抗癌和抗炎活性，秦华等还发现这类化合物能选择性地抑制炎症部位前列腺素的合成，而不影响胃粘膜中的前列腺素的合成，显示了选择性COX-2抑制剂的作用特点，可能作为具有多效的抗胃癌药物进一步研发。苯并呋喃类化合物有广泛的生物活性，2010年Atta等报道了一系列含有苯并呋喃结构的化合物，发现大多数的化合物具有较好的细胞毒活性(5.56μg/mL<IC50<20.8μg/mL)，与抗肿瘤药物阿霉素(IC50＝2.97μg/mL)的活性相当。但鲜有文献报道四氢苯并呋喃类化合物在抗胃癌药物中的应用，本权利书将Mannich碱骨架与四氢苯并呋喃酮母核拼接，以期为抗胃癌药物的研发提供参考。20世纪以来，Mannich反应在生物碱和医学化工制药中广泛，化学家们对曼尼希反应催化剂和选择性的关注与日俱增，一直在致力于寻求一种污染环境轻、低腐蚀性和高效的曼尼希反应催化剂及新催化法。传统Mannich反应多采用质子酸或Lewis酸催化剂，但在后处理中这些酸催化剂具有腐蚀性和挥发性，极易造成环境污染。
技术实现思路
本专利技术以碘化亚铜为催化剂，二甲亚砜作溶剂，以甲醛水溶液(优选为30％的甲醛水溶液)、仲胺和呋喃并环己酮肟醚类为原料，用“一锅法”反应制备了系列长链四氢苯并呋喃并环己酮Mannich碱，该反应产物单一，无副反应发生，具有良好的官能团耐受性，含有羟基及杂原子的仲胺对反应均无影响。本专利技术以乙二醇溶解和催化量冰乙酸为催化剂，高效制备了系列杂环Mannich碱，后处理简单，环境污染小，避免了大量使用有机溶剂和强酸性废液的产生。所述的一类四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，该类化合物的结构式为所述的R为氢或甲基；R2和R3包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、羟乙基、C4或C5的亚甲基链、含N原子的C4或C5的亚甲基链中的任意一种。作为优选的化合物，其结构式包括如下：中的任意一种。根据上述的结构式，本专利技术还提供一类杂环Mannich碱类化合物，包含所述的四氢苯并呋喃母核结构的化合物，结构式为所述的R为氢或甲基；R4包括邻位、间位和对位的甲基、卤原子、甲氧基、或硝基中的任意一种。作为优选方案，该类化合物的结构式为中的任意一种。所述的四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物的制备方法，包括如下步骤：将化合物3、仲胺和甲醛水溶液混合后加入DMSO溶解，加热至70-90℃(优选反应温度为80℃)，恒温搅拌均匀后，再加入催化剂CuI，搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入冷水中，乙酸乙酯萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化，得到化合物4，即为长链四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物；反应式如下：所述的R为氢或甲基；R2和R3包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、羟乙基、C4或C5的亚甲基链、含N原子的C4或C5的亚甲基链中的任意一种。甲醛水溶液的质量分数为25-35％；其中化合物3、仲胺、甲醛水溶液、CuI的摩尔比为1：1.2-1.8：3-5：0.05-0.1。所述的杂环Mannich碱类化合物的制备方法，包括如下步骤：将化合物3、取代苯胺和甲醛水溶液放入容器中，加入乙二醇溶解和催化剂冰乙酸，加热至75-95℃下进行恒温搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入冷水中，乙酸乙酯萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化，得杂环Mannich碱5，即为杂环Mannich碱类化合物，反应式如下：所述的R为氢或甲基；R4包括邻位、间位和对位的甲基、卤原子、甲氧基、或硝基中的任意一种。本专利技术的又一技术方案中，将所述的四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物在制备抗胃癌药物中的应用，并取得了显著的效果。具体实施方式实施例1四氢苯并呋喃并环己酮Mannich碱的制备以四氢苯并呋喃-4-酮肟醚为原料，在末端炔上与仲胺、甲醛反应合成长链Mannich碱的反应路线如下：表1实验仪器实验试剂表2实验试剂所用试剂均为国产市售分析纯，柱层析硅胶(200-300目)采用青岛海洋化工产品，反应中所有试剂在使用前均参照《试剂纯化手册》进行预处理。中间体的合成将3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(化合物1a，1.78g，10.0mmol)和盐酸羟胺(0.834g，12.0mmol)用30mL无水甲醇溶解，然后向溶液中加入无水醋酸钠(0.984g，12.0mmol)。搅拌、加热回流4h，待反应液冷却，将其倒入至150mL冰水中，过滤得到白色固体，真空干燥过夜即得化合物2a，收率95％。将化合物2(1.92g，10.0mmol)溶于乙腈(25mL)中，然后向溶液中缓慢加入NaH(0.24g，10.0mmol)，充分搅拌下滴加炔丙基溴(1.428g，12.0mmol)，室温搅拌2h。旋蒸除去溶剂后，向其中倒入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压下除去溶剂后得到的残余物用柱色谱法分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20)，得到化合物3a，收率87％。以类似方法，采用3,6,6-三甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(化合物1b)为原料，可依次制备化合物2b(R＝Me)、3b(R＝Me)，收率分别为97％和88％。长链四氢苯并呋喃Mannich碱4的制备将(Z)-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮肟基炔丙醚(3a,1.0mmol)、二乙胺(1.5mmol)和30％甲醛水溶液(4.0mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mLDMSO溶解，加热至80℃，恒温搅拌5min,再催化剂CuI(10％mmol)，搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入30mL水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式为

【技术特征摘要】
1.一类四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式为所述的R为氢或甲基；R2和R3包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、羟乙基、C4或C5的亚甲基链、含N原子的C4或C5的亚甲基链中的任意一种。


2.根据权利要求1所述的四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，其特征在于，所述的化合物结构式包括


中的任意一种。


3.一类杂环Mannich碱类化合物，包含权利要求1或2所述的四氢苯并呋喃母核结构的化合物，其特征在于，结构式为

所述的R为氢或甲基；R4包括邻位、间位和对位的甲基、卤原子、甲氧基、或硝基中的任意一种。


4.根据权利要求3所述的杂环Mannich碱类化合物，其特征在于，
该类化合物的结构式为中的任意一种。


5.根据权利要求1或2所述的四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物3、仲胺和甲醛水溶液混合后加入DMSO溶解，加热至70-90℃，恒温搅拌均匀后，再加入催化剂CuI，搅拌，TLC监测至反应完全，将反应液倒入冷水中，乙酸乙酯萃取，干燥，有机相减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用柱层析纯化，...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄年玉，金蕾，刘明国，姚辉，邓张双，郭志勇，汪鋆植，张雪晴，
申请(专利权)人：三峡大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42