苯并呋喃衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公布了一种用于合成苯并呋喃衍生物的制备方法，具体实施方法如下式，本发明专利技术合成路线新颖，操作简便，收率高，安全性好，适合工业化生产。其中，还设计了中间体Ⅵ的新型合成方法，进行wittig反应然后关环得到苯并呋喃环。

Preparation of benzofuran derivatives

【技术实现步骤摘要】
苯并呋喃衍生物的制备方法
本专利技术涉及有机化合物合成
，尤其是涉及苯并呋喃化合物的制备方法。
技术介绍
苯并呋喃类化合物，有多种良好的生理活性，具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化等作用，受到广泛关注。苯并呋喃类化合物是天然产物和药物合成的重要骨架。比如立他司特(lifitegrast)，一种新型小分子整合抑制剂，可用于治疗眼部慢性炎症疾病，已于2016年07月11日FDA批准上市。立他司特的结构如下所示：作为药物组成物的重要中间体，6-羧酸苯并呋喃(化合物Ⅶ)的合成是难点。目前公布的合成方法主要有以下几种。专利EP816348公布了一种制备方法，以4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯为原料，与溴代丙二酸二乙酯成环后，水解酸化，然后铜催化脱羧得到苯并呋喃-6-羧酸。具体合成路线如下：此方法的缺点在于溴代丙二酸二乙酯具有刺激性，不利于工业化生产。专利WO2003070731公开了一种制备方法，以间羟基苯甲酸为原料，碘化后，进行Sonogoshira偶联反应，然后成环水解得到6-羧酸苯并呋喃。该合成方法的缺点是，Sonogoshira反应条件严苛，不利于工业化生产。因而，急需开发一种收率高、操作简单、步骤短、适合工业化生产的新工艺。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供苯并呋喃衍生物的制备方法，进一步的说是提供6-羧酸苯并呋喃及其可药用化合物的制备方法，以解决现有技术中存在的收率低，制备方法复杂的技术问题。为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：6-羧酸苯并呋喃的制备方法，采用以下合成路线：其中，R为C1-C8的取代或非取代的脂肪烃基。这几步反应均为常规的反应类型，反应条件相对温和，原料易得，并且能够获得较高的收率。通过上述反应制备6-羧酸苯并呋喃类化合物，各个步骤反应时长可采用常规监控手段，比如采用TLC监控反应程度，选择继续反应或结束反应，并且反应结束后根据需要选择是否提纯或直接进行下一步反应等。进行上述各步骤反应的条件可以采用常规手段，但采用下述优选方案时能够提高产物收率，同时提高反应速率，并且降低成本。1.化合物I与化合物Ⅱ在甲磺酸的作用下，反应得到化合物Ⅲ。优选的，步骤1中，化合物I与化合物II的摩尔比为1﹕(1～2)，优选为1﹕1.5。步骤1的反应温度优选为50～100℃，进一步优选为70～85℃，更优选为80℃。步骤1的反应时间优选为1～5h，更优选为2～3h。步骤1可采用以下原料加入顺序及反应方式：将化合物Ⅰ与甲烷磺酸搅拌混合，向反应液中加入化合物Ⅱ，加料完毕后，升温至70～85℃，反应2～3小时。其中，化合物Ⅱ的加入方式为低于80℃的条件下分批加入。反应结束后，降温，加入纯水,室温搅拌。使用乙酸乙酯与甲醇的混合溶剂萃取产品,合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。有机相使用10％NaOH水溶液萃取，合并水相，水相用浓盐酸调节pH值3～4。过滤,真空抽干得到化合物Ⅲ。2.化合物Ⅲ与氯化亚砜在有机醇的作用下，经酯化反应得到化合物Ⅳ。其中，R为C1-C8的取代或非取代的脂肪烃基。优选的，步骤2中，R选自C1-C8的取代或非取代的脂肪烃基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，进一步优选为甲基。优选的，步骤2中，有机醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，优选为甲醇、乙醇，进一步优选为甲醇。优选的，步骤2中，化合物Ⅲ与氯化亚砜的摩尔比为1﹕(1～2)，优选为1﹕2。步骤2的反应温度优选为50～100℃，进一步优选为60℃。步骤2的反应时间优选为1～5h，更优选为2～3h。3.二溴甲烷和三苯基膦在有机溶剂的作用下，得到化合物Ⅴ。优选的，步骤3中，有机溶剂选自甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种，优选为甲苯。优选的，步骤3中，二溴甲烷与三苯基膦的摩尔比为1﹕(2～3)，优选为1﹕2.2。步骤3的反应温度优选为80～130℃，更优选为100～120℃，进一步优选为120℃。步骤3的反应时间优选为20～30h，更优选为24h。步骤3可采用以下原料加入顺序及反应方式：将二溴甲烷与三苯基膦溶于甲苯，100～120℃反应20～30h。反应结束后，降温，过滤，滤饼用石油醚洗，收集滤饼，旋干得到化合物Ⅴ。4.化合物Ⅳ和化合物Ⅴ在碱和有机溶剂的作用下，进行wittig反应后关环，得到苯并呋喃类化合物Ⅵ。优选的，步骤4中，碱选自叔丁醇钾、钠氢、正丁基锂、甲醇钠，优选为叔丁醇钾。优选的，步骤4中，有机溶剂选自四氢呋喃、氯仿、甲苯、二氧六环、DMF或二氯甲烷中的一种或多种，优选为四氢呋喃。优选的，步骤4中，化合物V和化合物VI的摩尔比为1﹕(1～2)，优选为1﹕1.5。化合物V和碱的摩尔比为1﹕(1.5～3)，优选为1﹕2.2。步骤4的反应温度优选为-78～35℃，优选为0～10℃，进一步优选为5℃。步骤4的反应时间优选为1～3h，更优选为2～3h。步骤4可采用以下原料加入顺序及反应方式：将化合物Ⅳ和化合物Ⅴ加入THF，氮气保护。降温至0℃，向反应液中加入叔丁醇钾的THF溶液(1M)，搅拌30min，继续加入叔丁醇钾的THF溶液(1M)，0～10℃反应1小时。其中，叔丁醇钾的加入方式优选为滴加，滴加温度优选为0～10℃。反应结束后，加入石油醚，过滤，浓缩得油状液体，石油醚打浆，过滤，滤液浓缩，得到化合物Ⅵ的粗品，直接用于下一步反应。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：1)本专利技术的目的是提出来一种苯并呋喃类化合物的合成方法，操作简单，反应路线短，原料廉价，成本低，安全环保，适合于工业生产。2)与现有技术相比，本专利技术公开了一种通过wittig反应关环合成化合物VII，操作简单，反应条件温和，避免了低温反应。3)化合物Ⅵ可通过一步水解反应得到立他司特重要中间体，6-羧酸苯并呋喃。本方法是提供了一种新的苯并呋喃类化合物的合成方法，简化了反应步骤，成本低，安全环保，适用于工业生产。具体实施方式下面结合具体实施例，对本专利技术进一步阐述。应理解的是，具体实施例仅用于进一步说明本专利技术，而不是用于本专利技术的范围限制。以下具体实施例中，未注明条件的实验条件，均按照常规方法进行。实施例中所用的原料或试剂除特别标明外，均属市售可得。实施例中所述的室温通常指20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不进一步纯化直接使用。所有溶剂均来自于商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且可直接使用，不经进一步处理。反应液通过TLC分析方法和/或通过LC-MS分析方法分析，以起始原料的消耗来推断反应的终止。分析过程中用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征之处在于，化合物Ⅳ和化合物Ⅴ溶于有机溶剂，在碱的作用下，进行wittig反应后关环，得到苯并呋喃类化合物,/n

【技术特征摘要】
1.苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征之处在于，化合物Ⅳ和化合物Ⅴ溶于有机溶剂，在碱的作用下，进行wittig反应后关环，得到苯并呋喃类化合物,



其中，R为C1-C8的取代或非取代的脂肪烃基。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、氯仿、甲苯、二氧六环、DMF或二氯甲烷中的一种或多种。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂或者甲醇钠。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物V、化合物VI和碱的摩尔比为1﹕(1～2)：(1.5～3)。


5.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述反应温度控制为0～5℃。


6.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述反应投料方式为化合物Ⅳ和化合物Ⅴ加入THF，氮气保护。降温至0...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑保富，高强，李硕梁，杨成武，马振标，
申请(专利权)人：上海皓元医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31