一种替格瑞洛杂质的制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种替格瑞洛杂质的制备方法。所述制备方法为全新的合成路线，主要有缩合成环、取代、脱异丙叉基等5个步骤，采用较为便宜易得的尿素作为原料，结合缩合剂组合物、碱性试剂等，在温和的条件下进行反应，产物转化率、收率较高，不需要采用柱层析纯化也能达到98％的纯度，操作简单，适合大规模产业化生产替格瑞洛杂质化合物VIII，有利于合成替格瑞洛过程中对该杂质的检测监控。

A preparation method of tegrilol impurity

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛杂质的制备方法
本专利技术属于化学合成
更具体地，涉及一种替格瑞洛杂质的制备方法。
技术介绍
替格瑞洛是由美国阿斯利康公司研发的一种新型的具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的P2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有显著的抑制作用，口服使用后起效迅速，能有效改善极性冠心病患者的症状。并且，替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再进行手术治疗的患者尤为适用。与类似药物氯吡格雷相比，替格瑞洛可以显著降低血管原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率，从而降低血栓性心血管事件的发生。目前，替格瑞洛的主流合成路线为：在上述合成过程中，由于TG-SM-1、TG-SM-2、TG-SM-3等底物未反应完全，在后续一系列反应后会形成各类杂质，杂质存在于终产品中，影响替格瑞洛原料药的纯度，需要在合成替格瑞洛过程中对该杂质进行检测监控，从而控制替格瑞洛原料药的质量。杂质化合物VIII是替格瑞洛合成过程中产生的诸多杂质中的一种，在替格瑞洛的合成过程中含量非常低，难以分离，且现有技术尚无针对杂质化合物VIII的合成方法，难以获得大量的、高纯度的化合物VIII，缺少相应的对照品，在替格瑞洛合成过程中难以对该杂质的检测进行监控。因此，迫切需要提供一种收率高、纯度好的替格瑞洛杂质化合物VIII的制备方法。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术缺少化合物VIII合成方法，缺少高纯度化合物VIII对照品的不足，提供一种收率高、纯度好的替格瑞洛杂质化合物VIII的制备方法。本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：一种替格瑞洛杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：具体包括以下步骤：S1.将化合物I和缩合剂组合物溶于非质子类有机溶剂中，0～10℃搅拌15～25min，加入尿素，混合反应5～8h，后处理、分离，得化合物II；S2.将步骤S1.所得化合物II、1-巯基丙烷溶于非质子类有机溶剂中，分2次加入碱性试剂，每次加入一半，40～50℃混合反应10～14h，后处理、分离，得化合物III；S3.将步骤S2.所得化合物III、化合物IV、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶溶于非质子类有机溶剂中，30～35℃混合反应6～10h，后处理、分离，得化合物V；S4.将步骤S3.所得化合物V、化合物VI、三乙胺溶于正丁醇中，100～120℃回流反应8～12h，后处理、分离，得化合物VII；S5.将步骤S4.所得化合物VII溶于无水乙醇中，加入浓盐酸，23～27℃反应4～6h，后处理、分离，得化合物VIII；其中，所述缩合剂组合物选自1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、2,2-二羟甲基丙酸、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种或多种。申请人在实践中意外的发现了一条全新的替格瑞洛杂质VIII的制备方法，采用较为易得的尿素作为原料，与化合物I在缩合剂组合物存在下进行反应，可以引入带有羟基的嘧啶环，其带有的羟基有利于后续1-巯基丙烷、化合物IV的取代，再进一步优化反应条件，可以高收率制备得到高纯度的目标产物。进一步地，步骤S1.中，所述缩合剂组合物由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和N-甲基吗啡啉(NMM)组成。EDCI/HOBT/NMM的缩合剂组合物反应后的副产物是水溶性的，易于除去，有利于提高反应的纯度。更进一步地，步骤S1.中，所述化合物I、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和N-甲基吗啡啉(NMM)的物质的量比为1:(2～6):(2～6):(0.01～0.05)。优选的，步骤S1.中，所述化合物I、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和N-甲基吗啡啉(NMM)的物质的量比为1:(3～6):(3～6):(0.03～0.05)。更优选的，步骤S1.中，所述化合物I、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和N-甲基吗啡啉(NMM)的物质的量比为1:3:3:0.03。申请人在实践中发现，当所述催化剂组合物物质的量比为1:3:3:0.03时，该缩合剂组合物制备的化合物II的收率高达80.63％，纯度高达98.13％，制备的目标产物Ⅷ的收率高达74.13％，纯度高达98.13％，达到了意料不到的技术效果。进一步地，步骤S1.中，所述缩合剂组合物由二环己基碳二亚胺(DCC)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)组成。更进一步地，步骤S1.中，所述化合物I、二环己基碳二亚胺(DCC)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的物质的量比为1:(1～5):(1～5)。优选的，步骤S1.中，所述化合物I、二环己基碳二亚胺(DCC)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的物质的量比为1:(3～5):(3～5)。更优选的，步骤S1.中，所述化合物I、二环己基碳二亚胺(DCC)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的物质的量比为1:3:3。进一步地，步骤S1.中，所述缩合剂组合物由二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)组成。更进一步地，步骤S1.中，所述化合物I、二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的物质的量比为1:(1～5):(0.01～0.05)。优选的，步骤S1.中，所述化合物I、二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的物质的量比为1:(3～5):(0.01～0.03)。更优选的，步骤S1.中，所述化合物I、二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的物质的量比为1:3:0.01。进一步地，步骤S1.中，所述缩合剂组合物为O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯。更进一步地，步骤S1.中，所述化合物I和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯的物质的量比为1:(1～5)。优选的，步骤S1.中，所述化合物I和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯的物质的量比为1:(3～5)。更优选的，步骤S1.中，所述化合物I和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯的物质的量比为1:3。进一步地，步骤S1.中，所述混合反应的温度为30～35℃。优选的，步骤S1.中，所述混合反应的温度为32～35℃。更优选的，步骤S1.中，所述混合反应的温度为35℃。更进一步地，步骤S2.中，所述碱性试剂为碳酸钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。优选的，步骤S2.中，所述碱性试剂为碳酸钾或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。申请本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：



具体包括以下步骤：
S1.将化合物I和缩合剂组合物溶于非质子类有机溶剂中，0～10℃搅拌15～25min，加入尿素，混合反应5～8h，后处理、分离，得化合物II；
S2.将步骤S1.所得化合物II、1-巯基丙烷溶于非质子类有机溶剂中，分2次加入碱性试剂，每次加入一半，40～50℃混合反应10～14h，后处理、分离，得化合物III；
S3.将步骤S2.所得化合物III、化合物IV、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶溶于非质子类有机溶剂中，30～35℃混合反应6～10h，后处理、分离，得化合物V；
S4.将步骤S3.所得化合物V、化合物VI、三乙胺溶于正丁醇中，100～120℃回流反应8～12h，后处理、分离，得化合物VII；
S5.将步骤S4.所得化合物VII溶于无水乙醇中，加入浓盐酸，23～27℃反应4～6h，后处理、分离，得化合物VIII；
其中，所述缩合剂组合物选自1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、2,2-二羟甲基丙酸、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种或多种。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1.中，所述缩合剂组合物由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雪姣，杨丽芳，袁红波，侯岳华，文峰球，
申请(专利权)人：株洲千金药业股份有限公司，湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43