【技术实现步骤摘要】
一种治疗糖尿病的药物的制备方法
技术介绍
本专利技术提供一种治疗糖尿病的药物的制备方法，属于药品制备领域。糖尿病糖尿病(DiabetesMellitus，DM)是由于体内胰岛素不足或其作用受损所引起的以慢性高血糖和葡糖糖耐受为主要特征，合并脂肪和蛋白质代谢紊乱的综合征。随着糖尿病病程的延长，患者易并发心、脑、肾、视网膜及神经系统慢性进行性病变。世界卫生组织(WHO)于1999年将糖尿病分为I型糖尿病(T1DM)、II型糖尿病(T2DM)、妊娠糖尿病及特殊类型糖尿病4类。其中I型糖尿病是一种自身免疫系统疾病，表现为胰岛β细胞分泌胰岛素的功能受损，体内胰岛素绝对缺乏。II型糖尿病又称为非胰岛素依赖型糖尿病，是由组织细胞的胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能衰退和其他多种原因引起的。在糖尿病患者中，II型糖尿病约占80％。目前，糖尿病的发病机制尚未完全阐明，通常认为其发病是遗传因素和环境因素共同作用的结果。2014年全球估计有4.22亿成人患有糖尿病，相比之下，1980年时有1.08亿人。全球糖尿病(年龄标化)患病率自1980年以来增加了近一倍，...
【技术保护点】
1.一种治疗糖尿病的药物的制备方法，其特征在于：该方法将手性还原与氨基保护步骤合为一步反应。/n
【技术特征摘要】
1.一种治疗糖尿病的药物的制备方法，其特征在于：该方法将手性还原与氨基保护步骤合为一步反应。
2.根据权利要求1所述的一种治疗糖尿病的药物的制备方法，其特征在于：将手性还原与氨基保护步骤合为一步的步骤如下：
氢化：
将三氟乙醇加入反应釜，依次将3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯、二氯化(环辛基-1,5-二烯)钌聚合物、(R)-(+)-(1,1’-联萘-2,2’-二基)双(二苯膦)、碳酸二叔丁酯加入反应釜内；氮气置换，室温搅拌，氢气置换釜内气氛，加压，内温升温，反应一段时间后，停止反应，TLC检测(DCM，产物Rf＝0.6)，过硅藻土漏斗，滤液旋转蒸发至干，得到的残余物溶解于甲醇中，加入水，大量白色固体析出，静置；抽滤，滤饼为灰色固体，粗品产物(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；
重结晶：
将粗品(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯溶解于甲醇中配成甲醇溶液，升温至指定温度后保温至固体完全溶解，滴加加入水，加入晶种自然降温至室温，静置；混合物过滤，滤饼洗涤，得白色针状固体(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的一种治疗糖尿病的药物的制备方法，其特征在于：将手性还原与氨基保护步骤合为一步的步骤如下：
氢化步骤中：
三氟乙醇：120～200mL，反应釜容积：500mL，3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯：10g,0.04mol，二氯化(环辛基-1,5-二烯)钌聚合物：101～124mg，0.009～0.011当量，(R)-(+)-(1,1’-联萘-2,2’-二基)双(二苯膦):225～274mg,0.009～0.011当量，碳酸二叔丁酯：9.0～10.9g,0.9～1.1当量；氮气置换2-3次；室温搅拌15～45min；氢气置换釜内气氛3～5次；加压至0.4～1.2MPa；内温升至50～90℃；反应8～24小时；得到的残余物溶解于100～150mL甲醇中，加入水240～400mL，大量白色固体析出，静置4～8h；抽滤，滤饼为灰色固体，粗品产物(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；
重结晶步骤中：
将10～15g粗品(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯溶解于甲醇中配成浓度为0.2～0.5g/mL的甲醇溶液，升温至50～60℃保温至固体完全溶解，滴加加入15～30mL水，加入晶种自然降温至室温，静置10～20小时；混合物过滤，滤饼用20～40mL(甲醇/水＝1/1～1/1.5)洗涤，得白色针状固体(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯。
4.根据权利要求3所述的一种治疗糖尿病的药物的制备方法，其特征在于：该方法步骤如下：
第一步：
将分析纯乙腈加入三口瓶内，连接机械搅拌，开启搅拌，一定温度下，依次将2,4,5-三氟苯乙酸，米氏酸,DMAP由加料口加入反应瓶，体系为白色浑浊液；
将DIPEA通过恒压滴液漏斗滴入体系内，滴加完毕,体系为黄色透明溶液；
将特戊酰氯用乙腈稀释，通过恒压滴液漏斗缓慢滴入体系，滴加完毕，体系移至油浴加热，体系变为棕黄色，反应一定时间；
将体系降温，通过恒压滴液漏斗将1NHCl滴入体系，保持体系温度，滴加完毕，滴入过程中有大量白色固体析出，过滤，滤饼用乙腈/水混合液冲洗至白色，真空干燥，得产物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮；
第二步：
将分析纯甲醇加入三口瓶内，将化合物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮由加料口加入反应瓶，体系为浑浊液；油浴加热，加热至体系回流；体系由浑浊态逐渐变为黄色透明液体；
将反应体系旋转蒸发至干，残余物加入MTBE溶解，有机相用1NHCl洗涤，再用NaHCO3水溶液洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干；得到粗品，加入异丙醇，加热不超过35℃使其全部溶解，将水滴入体系，搅拌12-20小时，有固体析出，过滤，滤饼用水冲洗，得产物3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；
第三步：
将3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯置于圆底烧瓶中，加入甲醇室温搅拌至固体全部溶解，加入乙酸铵，体系加热至回流，固体全部溶解，体系澄清；降温至室温，反应体系旋转蒸发至干，得到白色固体，向其中加入乙酸乙酯，充分搅拌后，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼；滤液升温，加入石油醚，降温至室温后，再加入石油醚搅拌静置；体系过滤，得到滤饼，为白色固体，3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯；
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.97-6.95(m,1H),6.94-6.93(m,1H),4.56(s,1H),3.65(s,3H),3.41(s,2H).
第四步：
氢化：
将三氟乙醇加入反应釜，依次将3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯，二氯化(环辛基-1,5-二烯)钌聚合物，(R)-(+)-(1,1’-联萘-2,2’-二基)双(二苯膦)，碳酸二叔丁酯加入反应釜内；氮气置换，室温搅拌，氢气置换釜内气氛，加压a，内温升温，停止反应，TLC检测(DCM，产物Rf＝0.6)，过硅藻土漏斗，滤液旋转蒸发至干，得到的残余物溶解于甲醇中，加入水，大量白色固体析出，静置；抽滤，滤饼为灰色固体，粗品产物(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；
重结晶：
将粗品(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯溶解于甲醇中配成甲醇溶液，升温至一定温度并保温至固体完全溶解，滴加加入水，加入60㎎晶种自然降温至室温，静置；混合物过滤，滤饼洗涤，得白色针状固体(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；
第五步：
将四氢呋喃和水混合溶液加入单口瓶中，将(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯加入上述混合溶液中，再加入一水合氢氧化锂，反应液为白色浑浊状；搅拌，反应液变为澄清溶液，TLC监测，停止反应，向体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液，旋干四氢呋喃，用硫酸氢钾水溶液调节体系，有白色固体析出，过滤得白色固体(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸；
第六步：
向三口瓶内加入乙腈，开始搅拌，加(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐，完毕；开始降温，待内温降温，依次加入N-甲基吗啉和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；加毕，将反应体系温度控制在一定温度，确定反应原料(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸完全消耗，反应完毕；向反应体系中加入纯化水和甲基叔丁基醚，搅拌；静置分液，有机相用碳酸氢钾溶液，NaCl溶液搅拌洗涤；分液，丢弃水相；有机相干燥，过滤后旋干，直接用于下一步；
第七步：
向上一步粗品中加入HCl/EtOH溶液，开始搅拌；反应液澄清，搅拌反应，反应完全后，旋干溶剂；将油状物加入反应瓶，搅拌下，向反应瓶中加入纯化水，用NaOH溶液将pH调节；加入醋酸异丙酯，萃取搅拌，静置分层；分液，放出水相，水相中加入醋酸异丙酯，萃取静置分层，收集有机相；合并两次萃取的有机相，纯化水萃取洗涤，静置，分液；丢弃水相，有机相干燥后，过滤旋干；将油状物用甲基叔丁基醚，打浆搅拌；过滤，抽滤至干；滤饼用甲基叔丁基醚洗，抽滤至干；收集滤饼，得西格列汀；
第八步：
三口瓶中加入异丙醇，纯化水，搅拌下加入西格列汀，体系升温，混合物澄清；过滤出固体，将滤液升温，缓慢加入磷酸；当内温为一定温度时，析出大量白色固体，内温升温，反应液澄清；开始缓慢降温，将体系内温降温，温度控制，搅拌反应，使反应体系自然降至室温；
从达到室温起，计时析晶，加入异丙醇，打浆搅拌；抽滤，滤饼用异丙醇淋洗，抽干，收集滤饼，置于热风循环烘箱中，室温干燥，得固体一水合磷酸西格列汀。
5.根据权利要求4所述的一种治疗糖尿病的药物的制备方法，其特征在于：该方法步骤如下：
第一步：
将分析纯乙腈(>99％)500mL～600mL加入5L三口瓶内，连接机械搅拌，开启搅拌，15℃～25℃下，依次将2,4,5-三氟苯乙酸：180g,1当量，米氏酸：122.8g～150.1g,0.9～1.1当量)，DMAP：5.78g～11.6g,0.05～0.1当量，由加料口加入反应瓶，体系为白色浑浊液；
将DIPEA：219.9g～244.7g,1.8～2.0当量，通过恒压滴液漏斗滴入上述白色浑浊液体系内，20～40分钟滴加完毕，体系为黄色透明溶液，内温35～40℃；
将特戊酰氯：102.7g～125.6g,0.9～1.1当量，用乙腈：50mL～100mL稀释，通过恒压滴液漏斗缓慢滴入上述黄色透明溶液体系，45分钟～75分钟滴加完毕，内温0～45℃；体系移至油浴加热，保持内温30～45℃，体系变为棕黄色，反应1～2小时；
将上述棕黄色体系降温至0～5℃，通过恒压滴液漏斗将1NHCl：1.8～2.2L滴入该体系，保持该体系温度为0～5℃，1～2小时滴加完毕，滴入过程中有大量白色固体析出，将该白色固体过滤，得滤饼，滤饼...
【专利技术属性】
技术研发人员：林岱宗，贾世哲，柏煦，王进基，
申请(专利权)人：美华东进国际生物医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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