一种新的咪唑啉类衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新的咪唑啉类衍生物的制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种制备咪唑啉类衍生物的新的中间体。特别是化合物44的制备方法，以及新的中间体化合物b。新的制备方法成本低、收率高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种新的咪唑啉类衍生物的制备方法
本专利技术属于医药领域，涉及一种咪唑啉类衍生物的制备方法，以及一种制备咪唑啉类衍生物的新的中间体。
技术介绍
前列腺癌是西方男性最常见的癌症，过高的发生率使其成为第三大癌症致死的病因。根据全球癌症统计，2008年男性中前列腺癌的发生率高达90多万例，仅次于肺癌及支气管癌(1,095,200)，死亡近26万例，约占癌症总死亡率的6％。当癌症被局限在原位、可治愈的早期阶段时，可以通过PSA(prostatespecificantigen,前列腺特异性抗原)的检测而得到诊断并通过手术切除或放射治疗而治愈。多数前列腺癌患者在一定时期内对雄激素阻断治疗(androgendeprivationtherapy,ADT)有效，其主要机理在于降低雄激素的水平，可以阻断或降低前列腺癌的雄激素受体(androgenreceptor,AR)的活性，从而抑制雄激素依赖的信号通路的激活。然而几乎所有的患者病情都发展为"雄激素抵抗型前列腺癌"(castration-resistantprostatecancer,CRPC)。AR信号在前列腺癌的发生发展过程中是必需的，雄激素迟钝综合征和脊髓延髓肌肉萎縮症患者缺乏AR信号通路或AR信号微弱，会导致前列腺发育不良，不会发生癌症。从雄激素敏感型前列腺癌发展到激素抵抗型前列腺癌(HRPC)，AR的表达及其信号通路仍保持完整不变。遗传和后生遗传变异显示前列腺肿瘤的AR生长信号依然活跃，因此，他们仍是"激素"治疗的目标。新的治疗策略和新的药物更加有效地阻滞AR信号，产生极为有效的临床效果。AR基因位于染色体Xq11-12，属于配体激活的核转录因子超家族中类固醇受体家族。AR包含4个功能区：N端转录激活区(AF-1位点)，DNA结合区(含两个锌指结构)，铰链区(含核定位信号)和C端配体结合区(AF-2位点)。正常情况下，AR在胞浆中，与热休克蛋白(HSPs)90、70、56和23结合，形成稳定的适于雄激素结合的三级结构。当雄激素和AR结合，HSPs从AR解离，游离的AR二聚化，继而酪氨酸激酶磷酸化，AR入核，与雄激素反应元件结合，位于靶基因启动子和增强子位点的雄激素反应元件招募共调控蛋白并形成有活性的转录复合物。共调控蛋白在AR、起始前复合物、RNA聚合酶间形成桥梁。共激活剂可以招募蛋白复合物到DNA上，改变染色体结构，形成一个转录活化的构象，促进基因转录。而共抑制剂介导染色体的压縮并使转录沉默。有25％-30％的HRPC患者发生AR基因扩增，而初期前列腺癌患者的AR基因扩增率很低(1％-2％)，提示AR基因扩增与HRPC的发展相关。AR基因扩增突出了在雄激素剥夺的环境下肿瘤发展过程中持续的AR信号的强烈的选择压力，并为更加有效的AR信号抑制的发展提供了动力。AR点突变会改变配体的特异性，比如突变的AR蛋白可以被非雄激素配体如抗雄激素因素激活。WO2014036897公开了一类新的雄激素受体拮抗剂，其化合物结构如式(I)所示，该类化合物显示出了优异的对LNcap细胞增殖的抑制作用。目前该类化合物的合成方法中包含氨基化合物与酮、三甲基氰硅烷在三氟甲磺酸三甲基硅酯催化条件下反应得到氰基化合物的步骤，异硫氰基苯环化合物和氰基化合物进行环合反应并在酸性条件下水解得到硫代咪唑啉化合物的步骤。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的咪唑啉类衍生物的制备方法,及新的咪唑啉类衍生物的制备中间体。本专利技术所述的咪唑啉类衍生物如式(I)所示：其中，A选自-CR'或N，优选-CR'；R'选自氢原子、卤素、烷基、环烷基或杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代，R'优选氢原子或卤素，R'最优选氢原子；Z1或Z2各自独立地选自烷基,或者Z1和Z2与其相连接的C原子一起形成一个环烷基或杂环基，其中Z1和Z2与其相连接的C原子一起形成的环烷基不是环丁烷，优选Z1或Z2各自独立地为甲基或乙基，最优选Z1或Z2各自独立地为甲基；R3选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-S(O)mR6，其中所述烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；其中所述烷基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)mR6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR6的取代基所取代；R6为氢原子、烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R7或R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且m为0、1或2；R4或R5各自独立地选自氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、卤素、烷氧基或卤代烷氧基，优选R4为氰基、R5为卤代烷基。本专利技术的一个具体实施方案中，咪唑啉类衍生物为式44所示的化合物：本专利技术一方面提供了一种新的咪唑啉类衍生物的制备中间体，如式(II)所示，其中，A、Z1、Z2的定义与前述关于式(I)所示的咪唑啉类衍生物中相同。本专利技术还涉及式(II)所示化合物的制备方法，包括氨基化合物、酮类、三甲基氰硅烷反应的步骤，该反应中不加催化剂，其中A、Z1、Z2定义与前述关于式(I)所示的咪唑啉类衍生物中相同，进一步地，式(II)所示化合物的制备方法中，氨基化合物与三甲基氰硅烷的摩尔比选自1:0.5～1:2，优选1:1～1:2，最优选1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0。本专利技术还涉及一种式(III)所示化合物的制备方法，包括式(II)所示化合物与异硫氰本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(II)所示化合物，/n

【技术特征摘要】
20180706 CN 20181073704931.式(II)所示化合物，



其中，A选自-CR'或N，优选-CR'；
R'选自氢原子、卤素、烷基、环烷基或杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代,R'优选氢原子或卤素，R'最优选氢原子；
Z1或Z2各自独立地为烷基,或者Z1和Z2与其相连接的C原子一起形成一个环烷基或杂环基，其中Z1和Z2与其相连接的C原子一起形成的环烷基不是环丁烷，优选Z1或Z2各自独立地为甲基或乙基，最优选Z1或Z2各自独立地为甲基。


2.一种权利要求1所述式(II)所示化合物的制备方法，包括氨基化合物、酮类、三甲基氰硅烷反应的步骤，该反应中不加催化剂，其中A、Z1、Z2定义如权利要求1所述，





3.根据权利要求2所述的式(II)所示化合物的制备方法，其特征在于，氨基化合物与三甲基氰硅烷的摩尔比选自1:0.5～1:2，优选1:1～1:2。


4.一种式(III)所示化合物的制备方法，包括式(II)所示化合物与异硫氰基苯环化合物进行环合反应的步骤，



其中A、Z1、Z2定义如权利要求1所述；
R4或R5各自独立地选自氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、卤素、烷氧基或卤代烷氧基，优选R4为氰基、R5为卤代烷基。


5.根据权利要求4所述的式(III)所示化合物的制备方法，其特征在于，式(II)所示化合物与异硫氰基苯环化合物的摩尔比选自1:0.5～1:2，优选1:1～1:2。


6.根据权利要求4或5所述的式(III)所示化合物的制备方法，其特征在于，所述方法还包括如权利要求2或3所述的式(II)所示化合物的制备方法。


7.一种制备如式(I)所示的咪唑啉类衍生物的方法，包括如权利要求4-6任一项所述的制备式(III)所示化合物的步骤，所述式(I)所示的咪唑啉类衍生物如下，



其中A、Z1、Z2、定义如权利要求1所述，R4或R5定义如权利要求4所述；
R3选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵启云，钟良，邱振均，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32