抗菌肽及其制备方法技术

本发明专利技术发明专利技术属于医药领域，具体涉及一种抗菌肽及其制备方法与应用。体外活性测定表明，本发明专利技术提供的抗菌肽具有很高的抗菌活性，与多粘菌素B相比，本发明专利技术的抗菌肽的抗菌活性显著提高。

Antimicrobial peptide and its preparation

【技术实现步骤摘要】
抗菌肽及其制备方法
本专利技术属于医药领域，涉及抗菌肽及其制备方法与应用，具体而言涉及一组具有较高抗菌活性的多黏菌素类似物及其合成制备与应用。
技术介绍
当今世界正在面临耐药菌的威胁，某些耐药菌甚至可以抵抗所有市售抗生素，严重威胁人类健康。与之相比，由于几乎99％的土壤微生物无法在实验室条件中进行培养，近年来人类几乎无法再从自然界发现新型抗生素(LingLL，etal.Anewantibiotickillspathogenswithoutdetectableresistance[J].Nature,2015,517:455-459)。对于多种革兰氏阴性多重耐药致病菌的感染，例如肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)，鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)，铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)等，多黏菌素E甲磺酸钠是最常用、也是目前仅剩的唯一的治疗方案。多黏菌素是1947年发现的一类由多黏芽孢杆菌产生的环肽类抗生素，有多种组分组成，包括多黏菌素A、多黏菌素B、多黏菌素C、多黏本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物或其药用盐，所述多肽与式I所示的序列具有至少70％的序列同一性：/nR1-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12(式I)，/n其中，R1选自：2-吲哚甲酰基，4-甲基辛酰基，2-乙基己酰基，2,6-二氯苯甲酰基，2-甲氧基-5-溴烟酰基，2-氯-5-氟烟酰基，对甲苯甲酰基，4-三氟甲基烟酰基，2,6-二溴-4-烟酰基，1-烷基-3-吲唑甲酰基，4-卤素-2-吡啶甲酰基，5-氯吲哚-2-甲酰基，4,5-二溴噻吩-2-甲酰基，3-氯苯并噻吩-2-甲酰基，苯并[b]噻吩-2-甲酰基，4-乙基辛酰基，1...

【技术特征摘要】
20180702 CN 20181070570471.一种化合物或其药用盐，所述多肽与式I所示的序列具有至少70％的序列同一性：
R1-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12(式I)，
其中，R1选自：2-吲哚甲酰基，4-甲基辛酰基，2-乙基己酰基，2,6-二氯苯甲酰基，2-甲氧基-5-溴烟酰基，2-氯-5-氟烟酰基，对甲苯甲酰基，4-三氟甲基烟酰基，2,6-二溴-4-烟酰基，1-烷基-3-吲唑甲酰基，4-卤素-2-吡啶甲酰基，5-氯吲哚-2-甲酰基，4,5-二溴噻吩-2-甲酰基，3-氯苯并噻吩-2-甲酰基，苯并[b]噻吩-2-甲酰基，4-乙基辛酰基，1-甲基吲哚-2-甲酰基，4,5-二溴噻吩-2-甲酰基，或缺失；
Xaa1为：Leu，Ala，AEEAc，Phe，IPhe，BrPhe，3FPhe或缺失；
Xaa2为：Leu，Ala，Arg，AEEAc或缺失；
Xaa3为：Dab，Ala，Leu，Orn或缺失；
Xaa4为：Thr，Ala，Dab，Lys；
Xaa5为：Dab，Lys，Orn，Ala或缺失；
Xaa6为：Lys，Glu，Dab；
Xaa7为：Dab，Ala，Lys，Orn或缺失；
Xaa8为：D-Leu，D-Phe，Lys，D-Ala；
Xaa9为：Leu，Ala；
Xaa10为：Dab，Leu，Orn，Ala，D-Leu或缺失；
Xaa11为：Dab，Leu，Orn，Ala，D-Leu或缺失；
Xaa12为：Glu，Lys，Asp。


2.如权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中所述化合物为环肽。


3.如权利要求1-2任一项所述的化合物或其药用盐，所述化合物由Xaa6与Xaa12的侧链基团脱水缩合成酰胺键而成环，可选地，所述侧链基团含有氨基和/或羧基。


4.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药用盐，所述R1选自2-吲哚甲酰基，4-甲基辛酰基，2-乙基己酰基，2,6-二氯苯甲酰基，2-甲氧基-5-溴烟酰基，2-氯-5-氟烟酰基，对甲苯甲酰基，4-三氟甲基烟酰基，2,6-二溴-4-烟酰基，1-烷基-3-吲唑甲酰基，4-卤素-2-吡啶甲酰基，5-氯吲哚-2-甲酰基，4,5-二溴噻吩-2-甲酰基，3-氯苯并噻吩-2-甲酰基，苯并[b]噻吩-2-甲酰基，4-乙基辛酰基，1-甲基吲哚-2-甲酰基，4,5-二溴噻吩-2-甲酰基，或缺失；Xaa1优选Leu或缺失，Xaa2优选Leu，Xaa3优选Dab，Xaa4优选Thr，Xaa5优选Dab，Xaa6优选Lys或Dab，Xaa7优选Dab，Xaa8优选D-Phe或D-Leu，Xaa9优选Leu，Xaa10优选Dab，Xaa11优选Dab，和/或Xaa12优选Glu。


5.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药用盐，所述化合物具有如下通式：R1-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-cy(Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Glu)，
其中，R1选自：2-吲哚甲酰基，4-甲基辛酰基，2-乙基己酰基，2,6-二氯苯甲酰基，2-甲氧基-5-溴烟酰基，2-氯-5-氟烟酰基，对甲苯甲酰基，4-三氟甲基烟酰基，2,6-二溴-4-烟酰基，1-烷基-3-吲唑甲酰基，4-卤素-2-吡啶甲酰基，5-氯吲哚-2-甲酰基，4,5-二溴噻吩-2-甲酰基，3-氯苯并噻吩-2-甲酰基，苯并[b]噻吩-2-甲酰基，4-乙基辛酰基，1-甲基吲哚-2-甲酰基，4,5-二溴噻吩-2-甲酰基，或缺失；
Xaa1为：Leu，Ala，AEEAc，Phe，IPhe，BrPhe，3FPhe或缺失；
Xaa2为：Leu，Ala，Arg，AEEAc或缺失；
Xaa3为：Dab，Ala，Leu，Orn或缺失；
Xaa4为：Thr，Ala，Dab，Lys；
Xaa5为：Dab，Lys，Orn，Ala或缺失；
Xaa6为：Lys，Dab；
Xaa7为：Dab，Ala，Lys，Orn或缺失；
Xaa8为：D-Leu，D-Phe，Lys，D-Ala；
Xaa9为：Leu，Ala；
Xaa10为：Dab，Leu，Orn，Ala，D-Leu或缺失；
Xaa11为：Dab，Leu，Orn，Ala，D-Leu或缺失。


6.如权利要求5所述的化合物或其要药用盐，所述R1选自2-吲哚甲酰基，4-甲基辛酰基，2-乙基己酰基，2,6-二氯苯甲酰基，2-甲氧基-5-溴烟酰基，2-氯-5-氟烟酰基，对甲苯甲酰基，4-三氟甲基烟酰基，2,6-二溴-4-烟酰基，1-烷基-3-吲唑甲酰基，4-卤素-2-吡啶甲酰基，5-氯吲哚-2-甲酰基，4,5-二溴噻吩-2-甲酰基，3-氯苯并噻吩-2-甲酰基，苯并[b]噻吩-2-甲酰基，4-乙基辛酰基，1-甲基吲哚-2-甲酰基，4,5-二溴噻吩-2-甲酰基，或缺失；Xaa1优选Leu或缺失，Xaa2优选Leu，Xaa3优选Dab，Xaa4优选Thr，Xaa5优选Dab，Xaa6优选Lys或Dab，Xaa7优选Dab，Xaa8优选D-Phe或D-Leu，Xaa9优选Leu，Xaa10优选Dab，Xaa11优选Dab。


7.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药用盐，所述多肽具有如下通式：R1-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-cy(Lys-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12)，
其中，R1选自2-吲哚甲酰基，4-甲基辛酰基，2-乙基己酰基，2,6-二氯苯甲酰基，2-甲氧基-5-溴烟酰基，2-氯-5-氟烟酰基，对甲苯甲酰基，4-三氟甲基烟酰基，2,6-二溴-4-烟酰基，1-烷基-3-吲唑甲酰基，4-卤素-2-吡啶甲酰基，5-氯吲哚-2-甲酰基，4,5-二溴噻吩-2-甲酰基，3-氯苯并噻吩-2-甲酰基，苯并[b]噻吩-2-甲酰基，4-乙基辛酰基，1-甲基吲哚-2-甲酰基，4,5-二溴噻吩-2-甲酰基，或缺失；
Xaa1为：Leu，Ala，AEEAc，Phe，IPhe，BrPhe，3FPhe或缺失；
Xaa2为：Leu，Ala，Arg，AEEAc或缺失；
Xaa3为：Dab，Ala，Leu，Orn或缺失；
Xaa4为：Thr，Ala，Dab，Lys；
Xaa5为：Dab，Lys，Orn，Ala或缺失；
Xaa7为：Dab，Ala，Lys，Orn或缺失；
Xaa8为：D-Leu，D-Phe，Lys，D-Ala；
Xaa9为：Leu，Ala；
Xaa10为：Dab，Leu，Orn，Ala，D-Leu或缺失；
Xaa11为：Dab，Leu，Orn，Ala，D-Leu或缺失；
Xaa12为：Glu，Asp。


8.如权利要求7所述的化合物或其药用盐，所述R1选自2-吲哚甲酰基，4-甲基辛酰基，2-乙基己酰基，2,6-二氯苯甲酰基，2-甲氧基-5-溴烟酰基，2-氯-5-氟烟酰基，对甲苯甲酰基，4-三氟甲基烟酰基，2,6-二溴-4-烟酰基，1-烷基-3-吲唑甲酰基，4-卤素-2-吡啶甲酰基，5-氯吲哚-2-甲酰基，4,5-二溴噻吩-2-甲酰基，3-氯苯并噻吩-2-甲酰基，苯并[b]噻吩-2-甲酰基，4-乙基辛酰基，1-甲基吲哚-2-甲酰基，4,5-二溴噻吩-2-甲酰基，或缺失；Xaa1优选Leu或缺失，Xaa2优选Leu，Xaa3优选Dab，Xaa4优选Thr，Xaa5优选Dab，Xaa7优选Dab，Xaa8优选D-Phe或D-Leu，Xaa9优选Leu，Xaa10优选Dab，Xaa11优选Dab，和/或Xaa12优选Glu。


9.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药用盐，所述化合物具有如下通式：R1-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-cy(Lys-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Glu)，
其中，R1选自2-吲哚甲酰基，4-甲基辛酰基，2-乙基己酰基，2,6-二氯苯甲酰基，2-甲氧基-5-溴烟酰基，2-氯-5-氟烟酰基，对甲苯甲酰基，4-三氟甲基烟酰基，2,6-二溴-4-烟酰基，1-烷基-3-吲唑甲酰基，4-卤素-2-吡啶甲酰基，5-氯吲哚-2-甲酰基，4,5-二溴噻吩-2-甲酰基，3-氯苯并噻吩-2-甲酰基，苯并[b]噻吩-2-甲酰基，4-乙基辛酰基，1-甲基吲哚-2-甲酰基，4,5-二溴噻吩-2-甲酰基，或缺...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐汉卿，张喜全，冯军，东圆珍，赵文杰，王岩，徐宏江，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，正大天晴药业集团股份有限公司，上海多米瑞生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31