一种三氟乙基类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开一种三氟乙基类化合物的制备方法，以直接利用廉价丰富的工业原料2‑氯‑1，1，1‑三氟乙烷和卤代物为原料，来合成三氟乙基类化合物，在采用便宜易得的碱金属镍盐催化剂和吡啶类配体的催化体系作用下，在极性溶剂中搅拌，在温和的反应条件下50℃‑90℃，反应时间为12‑24h生成三氟乙基类化合物，实现三氟乙基向芳环基团或杂环芳基的高效引入，从而制备获得三氟乙基类化合物。本方法不仅反应条件温和、操作简洁、原料和催化剂成本低，而且底物官能团兼容性好、反应规模易于扩大、产物分离简单，具有适于工业化生产的优势。

A preparation method of Trifluoroethyl compounds

【技术实现步骤摘要】
一种三氟乙基类化合物的制备方法
本专利技术公开了一种三氟乙基类化合物的制备方法。本专利技术的制备方法制得的产物在生物医药、农药和材料科学等方面具有广泛的应用。
技术介绍
芳基、杂环芳基-2，2，2-三氟乙基类化合物及其衍生物砌块在生物医药、农药和材料科学等方面都有着广泛的应用。传统的合成此类化合物的制备方法都是通过不同的三氟甲基前体和过量的铜粉、碘化亚铜等作用生成三氟甲基铜物种和苄基溴代物进行反应。(例如(a)Kobayashi，Y.；Yamamoto，K.；Kumadaki，I.TetrahedronLett.1979，20，4071；(b)Kondratenko，N.V.；Vechirko，E.P.；Yagupolskii，L.M.Synthesis.1980，1980，932；(c)Chen，Q.-Y.；Duan，J.-X.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1993，1389；(d)Kim，J.；Shreeve，J.n.M.Org.Biomol.Chem.2004，2，2728；(e)Kawai，H.；Furukawa，T.；Nomura，Y.；Tokunaga，E.；Shibata，N.Org.Lett.2011，13，3596)。这些合成制备方法大部分需要高温、过量的过渡金属、较长的反应时间等苛刻条件，而且反应产率较低、底物受限、官能团兼容性较差，这些都严重限制了上述制备方法的应用。最近几年有文献报道了过渡金属钯催化的芳基硼酸类底物与1，1，1-三氟-2-碘乙烷或者2，2，2-三氟乙醇衍生物的反应(例如，(a)Zhao，Y.；Hu，J.Angew.Chem.Int.Ed.2012，51，1033；(b)Leng，F.；Wang，Y.；Li，H.；Li，J.；Zou，D.；Wu，Y.；Wu，Y.Chem.Commun.2013，49，10697；(c)Liang，A.；Li，X.；Liu，D.；Li，J.；Zou，D.；Wu，Y.；Wu，Y.Chem.Commun.2012，48，8273)以及过量铜粉参与的芳基碘代物和1，1，1-三氟-2-碘乙烷反应(例如，Xu，S.；Chen，H.-H.；Dai，J.-J.；Xu，H.-J.Org.Lett.2014，16，2306)。虽然这些制备方法较之前的制备方法有了很大的进步，但是仍然存在一些不足之处，例如催化体系经济性有待提高、产率不高、底物受限、官能团兼容性较差等问题。并且反应原料1，1，1-三氟-2-碘乙烷或者2，2，2-三氟乙醇衍生物等来源于2-氯-1，1，1-三氟乙烷。由于碳氯键键能强，直接利用工业原料2-氯-1，1，1-三氟乙烷来合成此类化合物难度很大。目前仅限于其和芳基格式试剂的偶联(Ohtsuka，Y.；Yamakawa，T.J.FluorineChem.2016，185，96)，但是该制备方法底物及官能团种类非常受限。对含有杂环、活性氢、以及醛基、羰基、酯基等底物并不适用。因此，发展出一种温和、高效、底物适用范围广、官能团兼容性好的催化体系来直接利用廉价丰富的工业原料A(2-氯-1，1，1-三氟乙烷)来合成芳基、杂环芳基-2，2，2-三氟乙基类化合物及其衍生物的制备方法具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，直接利用廉价丰富的2-氯-1，1，1-三氟乙烷，来合成三氟乙基类化合物；本专利技术的另一目的在于直接利用上述制备方法对药物分子进行含氟修饰，来对现有药物分子、生物活性分子的结构改造。本专利技术申请人发现了一种在包括镍盐催化剂和吡啶类配体的催化体系作用下，2-氯-1，1，1-三氟乙烷、芳基或者杂环芳基卤代物经过偶联反应合成芳基、杂环芳基-2，2，2-三氟乙基类化合物的制备方法。本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。一种三氟乙基类化合物的制备方法，在催化体系作用下，结构简式A表示的2-氯-1，1，1-三氟乙烷和结构简式B表示的卤代物，进行偶联反应，得到结构简式C表示的三氟乙基类化合物；其中，所述卤代物的通式为R-X，R为芳基或者杂环芳基，X选自Cl、Br。优选地，进行所述偶联反应前，将2-氯-1，1，1-三氟乙烷通入反应溶剂中，使得所述反应溶剂中2-氯-1，1，1-三氟乙烷的浓度为0.05-0.5mol/L，然后所述偶联反应在反应温度、反应溶剂和惰性气体氛围下进行。进一步，将2-氯-1，1，1-三氟乙烷气体通入所述反应溶剂中，通过核磁内标法确定浓度后所述偶联反应。优选地，所述偶联反应的反应温度为50℃-90℃，所述偶联反应的反应时间为12-24h。进一步，所述偶联反应的反应温度为80℃。优选地，所述催化体系还包括还原剂和添加剂。进一步，所述还原剂为锌粉或者锰粉。进一步，所述还原剂为锌粉。进一步，所述锌粉的用量为1.8-3.4当量。进一步，所述锌粉的用量为2.0-3.0当量。优选地，所述镍盐催化剂为二价镍盐催化剂或者零价镍盐催化剂。进一步，所述二价镍盐催化剂包括NiBr2、NiQ2·mH2O、NiLnCl2、NiLnBr2、NiLnI2或NiLn(OH)2；其中，Q为硝酸根、醋酸根、三氟醋酸根或卤素，且0≤m≤10，0<n<3，L为三苯基膦、邻甲氧基三苯基膦、邻甲基三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三金刚烷基膦、1，2双(二苯基膦)乙烷(dppe)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)、1，4-双(二苯基膦)丁烷(dppb)、1，1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、双二苯基膦甲烷(dppm)、1，2-双二三苯基膦苯(dppbz)、二甲基乙二醚(DME)、二乙二醇二甲醚(Diglyme)、取代或未取代的1，10-菲啰啉、取代或未取代的联吡啶、或取代或未取代的三联吡啶。进一步，所述取代或未取代的联吡啶为为进一步，所述零价镍盐催化剂为Ni(COD)2，Ni(PPh3)4。优选地，所述卤代物的通式中，R为取代或未取代的C3～C15的芳基。进一步，所述卤代物的通式中，R为取代或未取代的C5～C14的芳基。进一步，所述卤代物的通式中，R为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，或取代或未取代的菲基。进一步，所述取代的苯基为2、4-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-苯基苯基、3-甲氧基苯基、3-苄氧基苯基、3-三甲基硅基苯基、4-三甲基硅基苯基、进一步，所述取代的萘基为优选地，所述卤代物的通式中，R为杂原子为氧、硫或氮原子，杂原子数为1-3个的，取代或未取代的C2～C15的杂环芳基。进一步，所述卤代物所述卤代物的通式中，R为杂原子为氧、硫或氮原子，杂原子数为1个的C3～C10的杂环芳基。进一步，所述卤代物所述卤代物的通式中，R为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、或取代或未取代的吲哚基。进一步，所述未取代的吡啶基为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种三氟乙基类化合物的制备方法，其特征在于，在催化体系作用下，结构简式A表示的2-氯-1，1，1-三氟乙烷和结构简式B表示的卤代物，进行偶联反应，得到结构简式C表示的三氟乙基类化合物；其中，所述卤代物的通式为R-X，R为芳基或者杂环芳基，X选自Cl、Br。/n

【技术特征摘要】
1.一种三氟乙基类化合物的制备方法，其特征在于，在催化体系作用下，结构简式A表示的2-氯-1，1，1-三氟乙烷和结构简式B表示的卤代物，进行偶联反应，得到结构简式C表示的三氟乙基类化合物；其中，所述卤代物的通式为R-X，R为芳基或者杂环芳基，X选自Cl、Br。





2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，进行所述偶联反应前，将2-氯-1，1，1-三氟乙烷通入反应溶剂中，使得所述反应溶剂中2-氯-1，1，1-三氟乙烷的浓度为0.05-0.5mol/L，然后所述偶联反应在反应温度、反应溶剂和惰性气体氛围下进行。


3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应的反应温度为50℃-90℃，所述偶联反应的反应时间为12-24h。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化体系包括镍盐催化剂和吡啶类配体。


5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述镍盐催化剂为二价镍盐催化剂或者零价镍盐催化剂。


6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述二价镍盐催化剂包括NiBr2、NiQ2·mH2O、NiLnCl2、NiLnBr2、NiLnI2或NiLn(OH)2；其中，Q为硝酸根、醋酸根、三氟醋酸根或卤素，且0≤m≤10，0<n<3，L为三苯基膦、邻甲氧基三苯基膦、邻甲基三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三金刚烷基膦、1，2双(二苯基膦)乙烷(dppe)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)、1，4-双(二苯基膦)丁烷(dppb)、1，1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、双二苯基膦甲烷(dppm)、1，2-双二三苯基膦苯(dppbz)、二甲基乙二醚(DME)、二乙二醇二甲醚(Diglyme)、取代或未取代的1，10-菲啰啉、取代或未取代的联吡啶、或取代或未取代的三联吡啶。


7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述取代或未取代的联吡啶为


8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述零价镍盐催化剂为N...

【专利技术属性】
技术研发人员：张新刚，李学飞，徐志雄，童绍丰，葛建飞，赵恒军，
申请(专利权)人：江苏三美化工有限公司，中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：江苏;32