具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物、SIRT6激动剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(I)所示的结构。本发明专利技术还提供应用该化合物获得的SIRT6激动剂及该SIRT6激动剂在尤其是制备治疗SIRT6介导的相关疾病的药物中的应用。

Compounds with SIRT6 acetylation activity, SIRT6 agonists and their applications

【技术实现步骤摘要】
具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物、SIRT6激动剂及其应用
本专利技术涉及药物化学
，特别涉及一种具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物，以及应用该化合物获得的SIRT6激动剂及该SIRT6激动剂在尤其是制备治疗SIRT6介导的相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
SIRT6属于组蛋白去乙酰化转移酶(Histonedeacetylases，HDACs)第III家族，含有7个成员(SIRT1-7)。SIRT6广泛表达于哺乳动物的各种组织，在生物体内，SIRT6主要通过催化细胞内相关蛋白进行去乙酰化和单腺苷二磷酸核糖基化而参与基因组稳定性维持，DNA修复，炎症以及葡萄糖和脂质代谢，并与心脏疾病、糖尿病、肥胖症、癌症、衰老等疾病密切相关。SIRT6活性上调被认为是治疗上述多种疾病的新策略之一，因此对SIRT6小分子激动剂的研究对SIRT6介导相关疾病药物的开发具有重要的意义。专利CN109384694A公开了一种三苯环双磺酰胺为母核的SIRT6小分子激动剂，然该SIRT6小分子激动剂的乙酰化活性依然有待提高。因此，需要一种新的SIRT6激动剂，以克服上述现有SIRT6激动剂的缺陷。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物，或其药学上可接受的盐，可显著提高SIRT6去乙酰化活性，进而可以用作SIRT6激动剂，并应用于相关疾病的药物制备中。为了达到上述目的，本专利技术提供一种具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(I)所示的结构：其中，X1、X2、X3、X4分别独立地表示氢原子或卤素；Y表示氢原子、甲基或卤素；R表示甲酰胺基、氰基或含氮杂环。在本专利技术一实施例中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。在本专利技术一实施例中，所述甲酰胺基为甲酰胺、甲酰脂肪胺或甲酰芳香胺。在本专利技术一实施例中，所述含氮杂环为三氮唑、四氮唑、咪唑、吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑或噻二唑。在本专利技术一实施例中，R表示在本专利技术一实施例中，式(I)所示化合物的药学上可接受的盐具有式(II)或(III)所示的结构：在本专利技术一较佳实施例中，所述具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物，具有式(化合物1)～(化合物29)所示的结构：本专利技术还提供一种SIRT6激动剂，包含上述任意所述的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术所述还提供上述任意所述的化合物及其药学上可接受的盐，或SIRT6激动剂，在制备治疗SIRT6介导的相关疾病的药物中的应用。本专利技术所述的具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物或其药学上可接受的盐，在体外实验中能够明显激动SIRT6的去乙酰化活性，对SIRT6介导的相关疾病药物的开发具有重要的意义。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1：荧光定量方法检测优选化合物在100μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数。图2：荧光定量方法检测表明，化合物1浓度依赖性地激活SIRT6去乙酰化活性，其半数最大效应浓度(EC50)为1.5±0.2μM；化合物2浓度依赖性地激活SIRT6去乙酰化活性，其半数最大效应浓度(EC50)为2.3±0.3μM；化合物8浓度依赖性地激活SIRT6去乙酰化活性，其半数最大效应浓度(EC50)为3.3±0.3μM；化合物23浓度依赖性地激活SIRT6去乙酰化活性，其半数最大效应浓度(EC50)为60.1±4.5μM，在400μM时激活SIRT6去乙酰化活性的倍数近40倍。具体实施方式下面详细描述本专利技术的实施方式，所述实施方式的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施方式是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。下文的公开提供了许多不同的实施方式或例子用来实现本专利技术的不同结构。为了简化本专利技术的公开，下文中对特定例子的部件和设置进行描述。当然，它们仅仅为示例，并且目的不在于限制本专利技术。此外，本专利技术可以在不同例子中重复参考数字和/或参考字母，这种重复是为了简化和清楚的目的，其本身不指示所讨论各种实施方式和/或设置之间的关系。此外，本专利技术提供了的各种特定的工艺和材料的例子，但是本领域普通技术人员可以意识到其他工艺的应用和/或其他材料的使用。本专利技术提供结构式为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。其中，X1、X2、X3、X4相同或不同，表示氢原子、卤素，Y表示氢原子、甲基、卤素。所述卤素指氟、氯、溴或碘。R表示甲酰胺基、氰基、含氮杂环。在本实施例中，式(I)所示的化合物具有式(化合物1)～(化合物29)所示的具体结构。实施例1：化合物1～18的合成在本实施例中，提供上述具有式(化合物1～18)所示结构的化合物。反应路线如下：具体制备方法如下几步。合成中间体I：2-(N-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)氨磺酰基)-5-硝基苯甲酸甲酯室温下，将原料苯胺类化合物(10g，49.0mmol)溶解于20mL吡啶中，加入原料4-硝基-2-甲酸甲酯基苯磺酰氯(16.45g，58.8mmol)，室温反应8小时以上。TLC监测反应完全后，将反应冷却至室温，加入1N的盐酸，调pH至3～4，析出淡黄色沉淀，过滤、干燥即得中间体IntI(18.6g，收率：84.9％)。可直接用于下一步反应。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.50-8.47(m,2H),7.98-7.96(dd,J＝2.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.27(d,J＝8.0Hz,1H),3.78(s,3H),1.96(s,3H)。合成中间体II：2-(N-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)氨磺酰基)-5-氨基苯甲酸甲酯在室温下，将中间体IntI(18.6g，41.6mmol)用乙酸溶解，加入铁粉(14.0g,250mmol)，然后在50℃反应3小时。将溶剂进行减压蒸馏，加入乙酸乙酯，超声10分钟后抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤3次后，有机相用无水硫酸钠进行干燥，用柱层析分离纯化得到白色固体，即为中间体IntII(13.9g，收率：80.3％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),7.30-7.20(m,2H),6.73(s,1H),6.64-6.59(m,2H),6.30(s,2H),3.73(s,3H),2.02(s,3H)。合成中间体III：2-(N-(5-溴-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(I)所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(I)所示的结构：



其中，X1、X2、X3、X4分别独立地表示氢原子或卤素；Y表示氢原子、甲基或卤素；R表示甲酰胺基、氰基或含氮杂环。


2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述卤素为氟、氯、溴或碘。


3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述甲酰胺基为甲酰胺、甲酰脂肪胺或甲酰芳香胺。


4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述含氮杂环为三氮唑、四氮唑、咪唑、吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑或噻二唑。


5....

【专利技术属性】
技术研发人员：张健，赵明珠，魏嘉呈，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，
类型：发明
国别省市：上海;31