咪唑并环类PAR4拮抗剂及其医药用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)或式(II)所示的咪唑并环类化合物、或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物。本发明专利技术的化合物可用于制备预防或治疗血栓栓塞性病症的药物。

Imidazolyl para4 antagonists and their medical applications

【技术实现步骤摘要】
咪唑并环类PAR4拮抗剂及其医药用途
本专利技术涉及生物医药领域，特别涉及一种具有PAR4拮抗活性的咪唑并环类化合物，本专利技术还涉及该类化合物的制备方法及其作为PAR4拮抗剂的医药用途。
技术介绍
血栓栓塞性疾病是严重威胁人类健康的疾病，血小板的激活与聚集在血栓形成中发挥了至关重要的作用，α-凝血酶是已知的最强的血小板激活剂，它可使纤维蛋白原转化成纤维蛋白，促进病理性血栓的形成。人类血小板表面表达有凝血酶受体PAR1(蛋白酶活化受体1)和PAR4(蛋白酶活化受体4)，在动脉粥样硬化血栓形成中，PAR1介导了生理性止血信号的传导，而PAR4则有助于稳定血栓的形成，从而在病理性血栓的形成中扮演了重要的角色，因此，临床上，拮抗PAR4的功能，保留PAR1的功能，就有可能有效抑制血栓形成并且显著降低出血风险，从而提高抗血小板疗法的安全性(Sci.Trans.Med.2017,9,eaaf5294)。PAR1拮抗剂沃拉帕莎没有显著减少心血管事件，反而显著增加严重出血的风险(N.Eng.J.Med.366,20)。吲唑类(Bioorgan.Med.Che本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
20180625 CN 20181070386901.如式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：



其中，
R1选自：H、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、苯氧基、苯硫基、烷基NH-、烷基氧基烷基、四氢呋喃-2-基、烷基羰基、烷基磺酰基、(烷基)2N-、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、烷氧基羰基烷基氧基、烷氧基羰基烷基硫基；
R2选自：H、卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基、杂环烷基；
E选自：S、O、NH、-CR3＝CR4-、-N＝CR4-、-CR3＝N-、-N＝N-；
R3和R4独立地选自：H、卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、R3a、OR3a、NHR3a、NH(CO)R3a、C(O)R3a、C(O)OR3a、OC(O)R3a、C(O)NHR3a、C(O)NR3bR3c、NR3bR3c、-(CR3dR3e)n-R3g、-(CHR3f)n-R3g、-(CR3dR3e)n-O-R3g、-(CHR3f)n-O-R3g、
R3a选自：烷基、烯基、炔基；所述烷基、烯基、炔基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、(O)、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、烷基NH-、(烷基)2N-；
R3b和R3c选自：烷基、烯基、炔基、芳基或者与其结合的氮原子形成4至8元的杂环，杂环含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N-(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R3d、R3e和R3f选自：H、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中R3d和R3e可以与其相连接的碳原子形成3-8元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R3g选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；
X1选自：CR5、N；
R5选自：H、卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、环烷基、羟基烷基、OR5a、COOR5a、SO2R5a、O(C＝O)R5a、(C＝O)OR5a、N(R5a)(C＝O)R5a、(C＝O)NR5bR5c、NR5bR5c、SO2NR5bR5c、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-O-杂芳基、-(CH2)n-O-苯基；
R5a选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基；
R5b和R5c选自：烷基或者与其结合的氮原子形成4至8元的杂环，杂环含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N-(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
X2选自：O、S、NR6；
R6选自：H、R6a、C(O)R6a、S(O)R6a、S(O)2R6a、-(CR6bR6c)n-R6e、-(CHR6d)n-R6e、-(CR6bR6c)n-O-R6e、-(CHR6d)n-O-R6e；
R6a选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、卤代烷基；其中，所述环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R6b、R6c和R6d选自：H、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中R6b和R6c可以与其相连接的碳原子形成3-8元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R6e选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；
X3选自：CR7、N；
R7选自：H、卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、COOH、C(O)NH2、R7a、OR7a、SR7a、COOR7a、SO2R7a、O(C＝O)R7a、(C＝O)OR7a、N(R7a)(C＝O)R7a、(C＝O)NR7bR7c、NR7bR7c、SO2NR7bR7c、-(CR7dR7e)n-R7g、-(CHR7f)n-R7g、-(CR7dR7e)n-O-R7g、-(CHR7f)n-O-R7g；
R7a选自：烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、卤代烷基；所述芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R7b和R7c选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；其中，R7b和R7c可以与其相连接的氮原子形成3-8元的环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R7d、R7e和R7f选自：H、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中，R7d和R7e可以与其相连接的碳原子形成3-8元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R7g选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；其中，所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
X4和X5可独立地选自：O、S、S(O)、S(O)2、CHR8、CR9R10、NR11；
R8、R9、R10选自：H、卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、COOH、R8a、OR8a、SR8a、C(O)R8a、S(O)R8a、S(O)2R8a、-(CR8bR8c)n-R8e、-(CHR8d)n-R8e、-(CR8bR8c)n-O-R8e、-(CHR8d)n-O-R8e；
R8a选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、卤代烷基；所述环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R8b、R8c和R8d选自：H、F、Cl、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中，R8b和R8c可以与其相连接的碳原子形成3-8元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R8e选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；其中，所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R11选自：H、R11a、S(O)R11a、S(O)2R11a、C(O)R11a、-(CR11bR11c)n-R11e、-(CHR11d)n-R11e、-(CR11bR11c)n-O-R11e、-(CHR11d)n-O-R11e；
R11a选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、卤代烷基；其中，所述环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R11b、R11c和R11d选自：H、F、Cl、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中，R11b和R11c可以与其相连接的碳原子形成3-8元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R11e选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；其中，所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R12和R13选自：H、氘、卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、SO2NH2、COOH、C(O)NH2、R12a、OR12a、SR12a、S(O)R12a、S(O)2R12a、C(O)R12a、C(O)OR12a、OC(O)R12a、NHR12a、C(O)NHR12a、NH(CO)R12a、NR12a(CO)R12a、NH(CO)OR12a、NR12a(CO)OR12a、SO2NHR12a、NHSO2R12a、NR12aSO2R12a、NR12bR12c、C(O)NR12bR12c、SO2NR12bR12c、R12d；其中R12b和R12c当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R12a、R12b和R12c选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：H、卤素、OH、(O)、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、SO2NH2、COOH、C(O)NH2、NHC(O)NH2、R12aa、OR12aa、SR12aa、S(O)R12aa、OS(O)2R12aa、S(O)2R12aa、NHR12aa、C(O)R12aa、C(O)OR12aa、OC(O)R12aa、OC(O)NHR12aa、C(O)NHR12aa、NR12aaC(O)R12aa、NHSO2R12aa、NHC(O)OR12aa、S(O)2NHR12aa、NHC(O)R12aa、NHC(O)NHR12aa、OC(O)NR12abR12ac、NR12abR12ac、C(O)NR12abR12ac、SO2NR12abR12ac；
R12aa选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：H、卤素、OH、(O)、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、SO2NH2、COOH、C(O)NH2、NHC(O)NH2、R12aaa、OR12aaa、SR12aaa、S(O)R12aaa、S(O)2R12aaa、NHR12aaa、C(O)R12aaa、C(O)OR12aaa、OC(O)R12aaa、C(O)NHR12aaa、NR12aaaC(O)R12aaa、NHSO2R12aaa、NHC(O)OR12aaa、S(O)2NHR12aaa、NHC(O)R12aaa、NHC(O)NHR12aaa、NR12aabR12aac、C(O)NR12aabR12aac、SO2NR12aabR12aac；
R12aaa选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R12aab和R12aac选自：烷基，或者当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R12ab和R12ac选自：烷基，或者当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R12d选自：-(CR12daR12db)n-R12dd、-(CHR12dc)n-R12dd、-(CR12daR12db)n-O-R12dd、-(CHR12dc)n-O-R12dd；
R12da、R12db、R12dc选自：H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；其中，所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基烷基；R12da和R12db可以与其相连接的碳原子形成3-8元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R12dd选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；
A环选自：不包含杂原子的不饱和度为1的4-20元杂环、不包含杂原子的不饱和度大于1的4-20元杂环、包含O、N或S原子的不饱和度为1的4-20元杂环、包含O、N或S原子的不饱和度为大于1的4-20元杂环；
R12可在A环上C原子位点任意取代；
R12d可在A环上N原子位点任意取代；
L选自：-O-、-S-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-R14a-、-(R14a)n-C(O)-、-C(O)-(R14a)n-、-C(O)-(R14a)n-O-、-C(O)-(R14a)n-O-(R14a)n-、-C(O)-(R14a)n-S-(R14a)n-、-C(O)-(R14a)n-S-、-O-(R14a)n-、-S-(R14a)n-、-(R14a)n-O-、-(R14a)n-S-、-O-(R14a)n-C(O)-、-S-(R14a)n-C(O)-、-O-(R14a)n-O-、-(R14a)n-O-(R14a)n-、-NC(O)(R14a)n-、-C(O)-(R14a)n-C(O)-、-C(O)-(R14a)n-O-C(O)-、-NR14b-、-C(O)NR14b-、-NR14bC(O)NR14b-；
R14a选自：烷基、烯基、炔基；其中，所述烷基、烯基、炔基均其独立地是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：H、(O)、卤素、OCF3、CF3、OCHF2、OH、CN、NO2、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、NR14aaR14ab、C(＝O)NR14aaR14ab、S(＝O)2NR14aaR14ab、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基；其中，R14aa和R14ab选自：烷基，或者当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R14b选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基均其独立地是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基烷基；
R15选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基均其独立地是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：H、卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、NH(CO)NH2、SO2NH2、R15a、OR15a、SR15a、S(O)R15a、S(O)2R15a、C(O)R15a、C(O)OR15a、OC(O)R15a、OC(O)NHR15a、NHR15a、C(O)NHR15a、NH(CO)R15a、NR15a(CO)R15a、NH(CO)OR15a、NR15a(CO)OR15a、NH(CO)NHR15a、NR15a(CO)NHR15a、S(O)2NHR15a、NHS(O)2R15a、NR15aS(O)2R15a、NHS(O)2NHR15a、NR15aS(O)2NHR15a、OC(O)NR15bR15c、C(O)NHNOR15a、C(O)NHS(O)2R15a、NR15aS(O)2NR15bR15c、NR15bR15c、C(O)NR15bR15c、NH(CO)NR15bR15c、NR15a(CO)NR15bR15c、S(O)2NR15bR15c、NHS(O)2NR15bR15c、-(CR15dR15e)n-R15g、-(CHR15f)n-R15g、-(CR15dR15e)n-O-R15g、-(CHR15f)n-O-R15g；
R15a、R15b、R15c选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、NHC(O)NH2、R15aa、OR15aa、SR15aa、S(O)R15aa、S(O)2R15aa、NHR15aa、C(O)R15aa、C(O)NHR15aa、NHC(O)R15aa、NR15aaC(O)R15aa、NHS(O)2R15aa、NHC(O)OR15aa、SO2NHR15aa、NHC(O)NHR15aa、SO2NR15abR15ac、NCR15abR15ac、NR15abR15ac、C(O)NR15abR15ac；其中，R15b、R15c当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R15aa、R15ab、R15ac选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，R15ab、R15ac当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R15d、R15e、R15f选自：H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、羟基烷基；其中，R15d和R15e可以与其连接的碳形成4至8元的环，环不含杂原子或其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R15g选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、羟基烷基；
n选自：1、2、3、4、5、6。


2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1选自：H、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基NH-、烷基氧基烷基、四氢呋喃-2-基、烷基羰基、烷基磺酰基、(烷基)2N-、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基；
R2选自：H、卤素、CN、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基、杂环烷基；
E选自：S、O、-CR3＝CR4-、-N＝CR4-、-CR3＝N-、-N＝N-；
R3和R4独立地选自：H、卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、R3a、OR3a、NH(CO)R3a、C(O)R3a、C(O)OR3a、OC(O)R3a、C(O)NHR3a、C(O)NR3bR3c、-(CR3dR3e)n-R3g、-(CHR3f)n-R3g、-(CR3dR3e)n-O-R3g、-(CHR3f)n-O-R3g、
R3a选自：烷基、烯基、炔基；所述烷基、烯基、炔基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、OH、(O)、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、烷基NH-、(烷基)2N-；
R3b和R3c选自：烷基或者与其结合的氮原子形成4-6元的杂环，杂环含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N-(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R3d、R3e和R3f选自：H、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中R3d和R3e可以与其相连接的碳原子形成3-8元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R3g选自：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
X1选自：CR5、N；
R5选自：H、卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、环烷基、羟基烷基、OR5a、COOR5a、SO2R5a、N(R5a)(C＝O)R5a、(C＝O)NR5bR5c、NR5bR5c、SO2NR5bR5c；
R5a选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
R5b和R5c选自：烷基；
X2选自：O、S、NR6；
R6选自：H、R6a、C(O)R6a、S(O)R6a、S(O)2R6a、-(CR6bR6c)n-R6e、-(CHR6d)n-R6e、-(CR6bR6c)n-O-R6e、-(CHR6d)n-O-R6e；
R6a选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、卤代烷基；其中，所述环烷基、杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R6b、R6c和R6d选自：H、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中R6b和R6c可以与其相连接的碳原子形成3-6元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R6e选自：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
X3选自：CR7、N；
R7选自：H、卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、COOH、C(O)NH2、R7a、OR7a、SR7a、N(R7a)(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，孔毅，陈偲，陈盼盼，陈方君，宋航宇，任燊红，刘昭君，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32