吡咯并苯并二氮杂*缀合物制造技术

一种式I的化合物以及其盐和溶剂合物，其中：R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并苯并二氮杂*缀合物本专利技术涉及包括吡咯并苯并二氮杂和相关二聚体(PBD)的缀合物，以及用于制备所述缀合物的前体药物接头。
技术介绍
一些吡咯并苯并二氮杂(PBD)具有识别和结合特异性DNA序列的能力；优选的序列是PuGPu。第一PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素(anthramycin)，发现于1965年(Leimgruber等，J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber等，J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。自那以后，已报道了许多天然存在的PBD，并且已开发了用于各种类似物的10种以上的合成路线(Thurston等，Chem.Rev.1994,433-465(1994))。家族成员包括修道院霉素(abbeymycin)(Hochlowski等，J.Antibiotics,40,145-148(1987))、契卡霉素(chicamycin)(Konishi等，J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston等，Ch本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170418 GB 1706133.4;20171219 GB 1721337.21.一种式I的化合物：



以及其盐和溶剂合物，其中：
R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn以及卤素；
其中R和R’独立地选自任选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基以及C5-20芳基；
R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn以及卤素；
R”为C3-12亚烷基，所述链可被一个或多个杂原子中断，例如O、S、NRN2(其中RN2为H或C1-4烷基)，和/或芳环，例如苯或吡啶；
Y和Y'选自O、S或NH；
R6’、R7’、R9’分别选自与R6、R7和R9相同的基团；
R11b选自OH、ORA，其中RA为C1-4烷基；并且
RL为用于连接至细胞结合剂的接头，其选自：
(iiia)：



其中
Q是：

其中QX是使得Q是氨基酸残基、二肽残基或三肽残基；
X是：



其中a＝0至5，b＝0至16，c＝0或1，d＝0至5；
GL为用于连接至配体单元的接头；以及
(iiib)：



其中RL1和RL2独立地选自H和甲基，或与它们所结合的碳原子一起形成亚环丙基或亚环丁基；
并且e为0或1；
或者
(a)R20为H，并且R21为OH或ORA，其中RA为C1-4烷基；或
(b)R20和R21在它们所结合的所述氮原子与所述碳原子之间形成氮-碳双键；或
(c)R20为H并且R21为SOzM，其中z为2或3并且M为一价的药学上可接受的阳离子；或
(d)R20为H并且R21为H；或
(e)R21为OH或ORA，其中RA为C1-4烷基并且R20选自：
(d-i)
(d-ii)
(d-iii)其中RZ选自：
(z-i)
(z-ii)OC(＝O)CH3；
(z-iii)NO2；
(z-iv)OMe；
(z-v)葡萄糖醛酸苷；
(z-vi)-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-RZC，其中-C(＝O)-X1-NH-和-C(＝O)-X2-NH-代表中性氨基酸残基并且RZC选自Me、OMe、OCH2CH2OMe。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y和Y’均为O。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R”为C3-7亚烷基。


4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R”为下式的基团：



其中r为1或2。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R9为H。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R6为H。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R7选自H、OH和OR。


8.根据权利要求7所述的化合物，其中R7为C1-4烷氧基。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R6’是与R6相同的基团，R7'是与R7相同的基团，R9'是与R9相同的基团并且Y'是与Y相同的基团。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的缀合物，其中R20为H，并且R21为OH。


11.根据权利要求1至9中任一项所述的缀合物，其中R20和R21在它们所结合的所述氮原子与所述碳原子之间形成氮-碳双键。


12.根据权利要求1至9中任一项所述的缀合物，其中R21为OH或ORA并且R20选自：








13.根据权利要求1至12中任一项所述的缀合物，其中-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-选自：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-和-Val-Cit-。


14.根据权利要求13所述的缀合物，其中-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-选自：-Phe-Lys-和-Val-Ala-。


15.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia、Ib或Ic：



其中R1a选自甲基和苄基；
RL和R11b如权利要求1中所定义。


16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R11b为OH。


17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R11b为ORA，其中RA为C1-4烷基。


18.根据权利要求17所述的化合物，其中RA为甲基。


19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中RL具有式IIIa，并且Q是选自Phe、Lys、Val、Ala、Cit、Leu、Ile、Arg和Trp的氨基酸残基。


20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中RL具有式IIIa，并且Q是选自以下的二肽残基：

CO-Phe-Lys-NH、

CO-Val-Ala-NH、

CO-Val-Lys-NH、

CO-Ala-Lys-NH、

CO-Val-Cit-NH、

CO-Phe-Cit-NH、

CO-Leu-Cit-NH、

CO-Ile-Cit-NH、

CO-Phe-Arg-NH，以及

CO-Trp-Cit-NH。


21.根据权利要求20所述的化合物，其中Q选自CO-Phe-Lys-NH、CO-Val-Cit-NH和CO-Val-Ala-NH。


22.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中RL具有式IIIa，并且Q是三肽残基。


23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中RL具有式IIIa并且a是0至3。


24.根据权利要求23所述的化合物，其中a是0。


25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中RL具有式IIIa并且b是0至12。


26.根据权利要求25所述的化合物，其中b是0至8。


27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中RL具有式IIIa并且d是0至3。


28.根据权利要求27所述的化合物，其中d是2。


29.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中RL具有式IIIa，并且a是0，c是1且d是2，并且b是0至8。


30.根据权利要求29所述的化合物，其中b是0、4或8。


31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中RL具有式IIIa并且GL选自：






其中Ar代表C5-6亚芳基。


32.根据权利要求31所述的化合物，其中Ar是亚苯基。


33.根据权利要求31或权利要求32所述的化合物，其中GL选自GL1-1和GL1-2。


34.根据权利要求33所述的化合物，其中GL是GL1-1。


35.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中RL具有式IIIb，并且RL1和RL2均为H。


36.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中RL具有式IIIb，RL1是H且RL2是甲基。


37.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中RL具有式IIIb，并且RL1和RL2均为甲基。


38.根据权利要求1至18中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·威尔逊·霍华德，斯蒂芬·约翰·格雷格森，
申请(专利权)人：免疫医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB