4-取代色满类化合物及其片剂和在治疗癫痫中的用途制造技术

本发明专利技术公开了如化合物1所示的4‑取代色满类化合物或其药学上可接受的盐，

4-substituted chroman compounds and their tablets and their use in the treatment of epilepsy

【技术实现步骤摘要】
4-取代色满类化合物及其片剂和在治疗癫痫中的用途
本专利技术涉及医药领域，具体涉及4-取代色满类化合物及其片剂和在治疗癫痫中的用途。
技术介绍
癫痫(Epilepsy)即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0‰，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500-600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。按2010年国际抗癫痫联盟分类方案，癫痫发作分为部分性/局灶性发作、全面性发作、不能分类的发作、肌阵挛失神、负性肌阵挛、眼睑肌阵挛、痴笑发作等。目前的抗癫痫药物通过两种方式来消除或减轻癫痫发作，一是影响中枢神经元，以防止或减少他们的病理性过度放电；二是提高正常脑组织的兴奋阈，减弱病灶兴奋的扩散，防止癫痫复发。临床使用的抗癫痫药物作用机制主要分为四种类型：(1)钠通道调节剂，此类药物有苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪等；(2)γ-氨基丁酸调节剂，γ-氨基丁酸(GABA)调节剂是中枢神经系统的抑制性递质，它可促使氯离子内流入细胞使得胞膜的超极化更加稳定，此类药物有苯二氮类药物、氨己烯酸、托吡酯等；(3)兴奋性氨基酸受体拮抗剂和兴奋氨基酸释放的调节剂，如拉莫三嗪；(4)与乙琥胺有关的抗失神发作的药物；如：三甲双酮，为选择性T型钙离子通道阻断剂。γ-氨基丁酸(GABA)是一种广泛存在于动植物的天然生物活性成分。在人体内，γ-氨基丁酸是重要的抑制性神经递质，癫痫的发生是由于γ-氨基丁酸和谷氨酸两大递质系统失衡所致。癫痫患者脊髓液中γ-氨基丁酸较正常人降低，所以凡能增加γ-氨基丁酸含量或延长作用或增加敏感性者均有抗癫痫作用。癫痫持续状态(SE)是一种以癫痫性抽搐为特征的状态。在此状态下，癫痫性抽搐发作持续足够长的时间或在足够短的时间间隔内持续反复出现，从而造成一种不变的持久的癫痫状态。各种癫痫发作均可发生持续状态。长时间癫痫发作，若不及时治疗，可因高热、循环衰竭或神经元兴奋毒性损伤导致不可逆的脑损伤，具有很高的致残率和病死率。因此，寻找新的抗癫痫药物，尤其是针对SE的抗癫痫药物具有重要的意义，而关于本专利技术提到的4-取代色满类化合物在抗癫痫病方面的研究至今还没有报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种4-取代色满类化合物，其结构如式I所示：其中Ar选自4-氟苯基或2-噻吩基。进一步地，所述4-取代色满类化合物式I药学上可接受的盐。进一步地，所述4-取代色满类化合物式I选自化合物1、化合物2，结构如下所示：所述化合物1、化合物2的结构数据及其合成方法参见实施例部分。本专利技术还提供了所述化合物的最大电惊厥实验(MES)、对戊四唑诱导的抗癫痫药理作用及对氯化锂-匹鲁卡品诱发大鼠癫痫持续状态(SE)的抑制作用。本专利技术所述4-取代色满类化合物式I片剂处方的组成为：所述4-取代色满类化合物式I或其药学上可以接受的盐0.1-2份，填充剂20-90份，崩解剂5-20份，粘合剂2-15份，润滑剂0.5-5份。其中起填充剂作用的辅料为淀粉、糊精、糖粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素(MCC)、甘露醇中的一种、二种或二种以上的组合物。其中起崩解剂作用的辅料为干淀粉、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚维酮(PPVP)、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的一种、二种或二种以上的组合物。其中起粘合剂作用的辅料为蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、聚维酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)中的一种、二种或二种以上混合物。其中起润滑剂作用的辅料为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇(PEG)中的一种、二种或二种以上的组合物。还可选择其他具有填充作用的填充剂、其他具有崩解作用的崩解剂、其他具有粘合作用的粘合剂和其他具有润滑作用的润滑剂在本专利技术中应用。本专利技术的制备方法包括以下顺序的步骤：(1)按比例称取各原料，配制粘合剂；(2)4-取代色满类化合物式I与填充剂、崩解剂混合均匀；(3)将粘合剂加入到上述处方中的混合物中制软材，过40目筛制粒，湿颗粒40℃干燥后过30目筛整粒；(4)将整粒后的干颗粒与润滑剂混合均匀，压片。具体实施方式实施例1：化合物1的合成氮气保护下，六水高氯酸镍(Ni(ClO4)2·6H2O，0.02mmoL)、In-TOX(0.024mmoL)、分子筛(400mg)和氯苯(4.0mL)混合物室温搅拌10h。当镍盐完全溶解后，立刻加入(E)-甲基4-(4-氟苯基)-2-氧代-3-烯酸酯(0.3mmoL)，然后加入3-二甲氨基苯酚(0.2mmol)并在室温下搅拌。TLC监测反应完全后，反应液粗硅胶(100-200目)过滤，乙酸乙酯淋洗。滤液减压浓缩，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到化合物1。经结构确证，所合成化合物的1H-NMR和13C-NMR数据与文献(HighlyEnantioselectiveNickel-CatalyzedOxa-[3+3]-annulationofPhenolswithBenzylidenePyruvatesforChiralChromans(Org.Lett.2018,20,3858-3861))一致。实施例2：化合物2的合成氮气保护下，六水高氯酸镍(Ni(ClO4)2·6H2O，0.02mmoL)、In-TOX(0.024mmoL)、分子筛(400mg)和氯苯(4.0mL)混合物室温搅拌10h。当镍盐完全溶解后，立刻加入(E)-2-氧代-4-(噻吩-2-基)丁酸-3-烯酸甲酯(0.3mmoL)，然后加入3-二甲氨基苯酚(0.2mmol)并在室温下搅拌。TLC监测反应完全后，反应液粗硅胶(100-200目)过滤，乙酸乙酯淋洗。滤液减压浓缩，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到化合物2。经结构确证，所合成化合物的1H-NMR和13C-NMR数据与文献(HighlyEnantioselectiveNickel-CatalyzedOxa-[3+3]-annulationofPhenolswithBenzylidenePyruvatesforChiralChromans(Org.Lett.2018,20,3858-3861))一致。实施例3：一、处方二、工艺步骤1、粘合剂制备：称取处方量的聚维酮K30(PVP-K30)，加入到浓度为50％乙醇溶液中，配置成5％聚维酮-乙醇溶液作为粘合剂；2、将化合物1、微晶纤维素(MCC)、糊精、淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)混合均匀后，加入粘合剂制软材，用40目筛制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.4-取代色满类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.4-取代色满类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如式I所示：

其中Ar选自4-氟苯基或2-噻吩基。


2.如权利要求1所述的4-取代色满类化合物或其药学上可接受的盐，具体结构为：





3.如权利要求1所述的4-取代色满类化合物或其药学上可接受的盐作为抗癫痫药物的应用。


4.如权利要求1所述的4-取代色满类化合物或其药学上可接受的盐作为抗癫痫药物的应用，尤其是对癫痫持续状态(SE)。


5.含有权利要求1所述的4-取代色满类化合物或其药学上可接受的盐的片剂，其特征在于：处方配比以重量计为：

<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张振亭，代惠洁，
申请(专利权)人：张振亭，
类型：发明
国别省市：山东;37