7-氨基色满类化合物的不对称制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了一种7‑氨基色满类化合物的不对称制备方法及应用，具体地，本发明专利技术提供了一种7‑氨基色满类化合物的制备方法，包括在特定配体存在下，用化合物8与化合物9进行反应，得到式A化合物。本发明专利技术方法能够高收率，高选择性地得到手性7‑氨基色满类化合物，所述的化合物可以用于实体瘤的治疗。

Asymmetric preparation and application of 7-amino chromophores

The invention provides an asymmetric preparation method and application of a 7 \u2011 amino chroman compound, in particular, the invention provides a preparation method of a 7 \u2011 amino chroman compound, which comprises reacting a compound 8 with a compound 9 in the presence of a specific ligand to obtain a compound of formula a. The method can obtain chiral 7 \u2011 amino chroman compounds with high yield and high selectivity, and the compounds can be used for solid tumor treatment.

【技术实现步骤摘要】
7-氨基色满类化合物的不对称制备方法及应用
本专利技术涉及一种7-氨基色满类化合物的不对称制备方法及应用。
技术介绍
众所周知，手性现象在自然界中也广泛存在，手性是自然界的基本属性。手性一词在化学医药领域运用更加普遍。在反应停事件之后，美国的食品医药管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)在1992年立法禁止手性药物以两种对映异构体的混合物形式出售。因此，如何高效地合成对映体单一的手性药物、农药等手性化合物是化学家面临的挑战。不对称催化作为获得手性化合物最直接和最高效的方法之一，一直是有机合成和药物化学领域最为活跃的研究方向。相对于其他获得手性化合物的方法，不对称催化可以由一个催化剂经过化学催化产生成千上万个手性分子，具有很大的经济性和实用价值。色满结构广泛存在于天然或非天然的活性分子中，并且在农药、医药等许多方面都有越来越重要的用途。由于其独特的化学结构，在抗T47D、ZR-75-1癌细胞方面具有非常好的生物活性，EC50值最低可以达到1.7nm，这一结果相比于Vinblastine(EC50＝43.7nM)，Vincristine(EC50＝43.1nM)，Taxol(EC50＝36.3nM)，Colchicine(EC50＝9.8nM)等上市抗肿瘤药物，这一类化合物表现出非常明显的优势。但是对于这类化合物的不对称合成，至今还没有报道。综上所述，本领域尚缺乏一种反应操作简便、合成步骤短、适用取代基范围广、能放大量制备色满类化合物的工艺，尤其是直接制备手性色满类化合物的工艺。>
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种反应操作简便、合成步骤短、适用取代基范围广、能放大量制备色满类化合物的工艺，尤其是直接制备手性色满类化合物的工艺。本专利技术的第一方面，提供了一种7-氨基色满类化合物的制备方法，所述方法包括步骤：在有机溶剂中，在配体L存在下，用化合物8与化合物9进行反应，得到式A化合物；其中，R1、R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C1-15烷氧基、取代或未取代的C1-15的烷基胺基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-15元杂环基；R2和R2'各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C1-15的烷氧基、取代或未取代的C2-15的烯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的5-15元杂环基；或者R1和-NR2R2'，或-NR2R2'和R3，或R3和R4与其所连接的碳原子一起形成选自下组的基团：取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-15元杂环基；所述的杂环基是指杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的杂环基；R5、R6各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C2-15的烯基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-15元杂环基、取代或未取代的5-15元杂芳基、取代或未取代的C1-15烷氧基，或取代或未取代的苄氧基；R7选自下组：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C1-15烷氧基，或苄氧基；或者，R7、R9与其所连接的碳原子共同形成选自下组的基团：取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-15元杂环基；R8为无，或选自下组的基团：H、OH、COR10、OCOR10、COOR11，或CH2R12；R9选自下组：H、OH、COR10、OCOR10、COOR11，或CH2R12；其中，R10、R11、R12各自独立地为选自下组的取代基：H、OH、OR12a、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C2-15的烯基、取代或未取代的C6-15芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-15杂芳基；R12a为取代或未取代的C2-C6的杂环烯基，所述的C2-C6的杂环烯基是指含有至少一个双键、且具有至少一个(如1-4个)选自N、O和S的杂原子的杂环烯基；或R8和R9共同形成＝O；是指单键或双键；除非特别说明，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-4的烷基、C2-6的烯基、C1-4烷氧基、C1-6的烷基胺基、C6-C10芳基、取代或未取代的5-15元杂环基、氧原子(＝O)；所述的配体具有如下式L所示的结构：其中，Ra、Rb各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的-CH2-(C6-C10芳基)、取代或未取代的5-12元杂芳基、或取代或未取代的-CH2-(5-12元杂芳基)；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C6的烷基；Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自下组：H、Ph、Bn、iPr，或Rc与Rd，或Re和Rf与相邻的碳原子共同构成9-12元二环结构；*表示的各个手性中心可以为R型或S型。在另一优选例中，所述的配体L具有如下式所示的构型：在另一优选例中，所述的配体L具有如下式La、Lb或Lc所示的结构：其中，Ra、Rb各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的-CH2-(C6-C10芳基)、取代或未取代的5-12元杂芳基、或取代或未取代的-CH2-(5-12元杂芳基)；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C6的烷基；R选自下组：Ph、Bn或iPr。在另一优选例中，所述的C1-15的烷基优选为C1-4的烷基。在另一优选例中，所述的C1-4的烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的杂环基或杂芳基是指杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的杂环基。在另一优选例中，所述的化合物8和所述的化合物9的摩尔比为1：(0.5～2.0)。在另一优选例中，所述的反应温度为室温(例如10-40℃)。在另一优选例中，所述的反应的时间优选2小时-24小时。在另一优选例中，所述的催化剂选自下组：高氯酸镍、高氯酸铜和外消双氮配体/高氯酸铜体系中的一种或多种。在另一优选例中，所述的催化剂的用量为化合物8摩尔量的0.01％-0.1％，更优选0.1％-0.1％。在另一优选例中，所述的配体选自下组：R选自下组：Ph、Bn或iPr。在另一优选例中，所述的反应在Lewis酸存在下进行。在另一优选例中，所述的Lewis酸选自下组：Cu(OTf)2、Cu(ClO4)2·6H2O、Cu(SbF6)2、Ni(OTf)2、Ni(ClO4)2·6H2O。在另一优选例中，所述的反应在分子筛的作用下进行。在另一优选例中，所述的分子筛为分子筛。在另一优选例中，所述的有机溶剂选自下组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种7-氨基色满类化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：/n在有机溶剂中，在配体L存在下，用化合物8与化合物9进行反应，得到式A化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种7-氨基色满类化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
在有机溶剂中，在配体L存在下，用化合物8与化合物9进行反应，得到式A化合物；



其中，
R1、R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C1-15烷氧基、取代或未取代的C1-15的烷基胺基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-15元杂环基；
R2和R2'各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C1-15的烷氧基、取代或未取代的C2-15的烯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的5-15元杂环基；
或者R1和-NR2R2'，或-NR2R2'和R3，或R3和R4与其所连接的碳原子一起形成选自下组的基团：取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-15元杂环基；所述的杂环基是指杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的杂环基；
R5、R6各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C2-15的烯基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-15元杂环基、取代或未取代的5-15元杂芳基、取代或未取代的C1-15烷氧基，或取代或未取代的苄氧基；
R7选自下组：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C1-15烷氧基，或苄氧基；
或者，R7、R9与其所连接的碳原子共同形成选自下组的基团：取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-15元杂环基；
R8为无，或选自下组的基团：H、OH、COR10、OCOR10、COOR11，或CH2R12；
R9选自下组：H、OH、COR10、OCOR10、COOR11，或CH2R12；
其中，R10、R11、R12各自独立地为选自下组的取代基：H、OH、OR12a、卤素、取代或未取代的C1-15的烷基、取代或未取代的C2-15的烯基、取代或未取代的C6-15芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-15杂芳基；R12a为取代或未取代的C2-C6的杂环烯基，所述的C2-C6的杂环烯基是指含有至少一个双键、且具有至少一个(如1-4个)选自N、O和S的杂原子的杂环烯基；
或R8和R9共同形成＝O；

是指单键或双键；
除非特别说明，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-4的烷基、C2-6的烯基、C1-4烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐勇，任海，王丽佳，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31