6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物及其在治疗注意力缺陷多动障碍药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了式I所示的6H‑1,3‑恶唑啉‑6‑酮类化合物或其药学上可接受的盐，

6h-1,3-oxazoline-6-ketones and their application in the treatment of ADHD

【技术实现步骤摘要】
6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物及其在治疗注意力缺陷多动障碍药物中的用途
本专利技术涉及医药领域，具体涉及6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物及其在治疗注意力缺陷多动障碍药物中的用途。
技术介绍
注意缺陷多动障碍(AttentionDeficitDisorderwithHyperactivity，ADHD)在我国称为多动症，是儿童期常见的一类心理障碍。表现为与年龄和发育水平不相称的注意力不集中和注意时间短暂、活动过度和行为冲动，常伴有学习困难、品行障碍和适应不良。国内外调查发现患病率3％-7％，男女比为4-9：1。部分患儿成年后仍有症状，明显影响患者学业、身心健康以及成年后的家庭生活和社交能力。目前批准上市的治疗注意力缺陷多动障碍药物主要有：1、中枢兴奋药：(1)多巴胺转运体(DAT)抑制剂，代表药物为1954年批准上市苯丙胺衍生物盐酸哌甲酯；(2)多巴胺再摄取抑制剂及去甲肾上腺素重摄取抑制剂，如2007年批准上市的甲磺酸赖氨酸安非他命；另外，有一些其他苯丙胺类化合物盐酸甲基苯丙胺、硫酸右旋苯异丙胺、硫酸苯丙胺被批准上市用于治疗注意力缺陷多动障碍，批准时间分别为1943年、1975年、2016年。2、去甲肾上腺素转运体(NET)抑制剂，代表药物为2003年批准上市的盐酸托莫西汀；3、α2肾上腺素受体激动剂，如2009年批准上市的盐酸胍法新、2011年批准上市的可乐定。其中，盐酸哌甲酯与盐酸托莫西汀为临床常用药物，但这两个药物的不良反应比较明显且突出。如，中枢兴奋药盐酸哌甲酯长期滥用会导致成瘾性，盐酸托莫西汀会有自伤倾向情况出现。同时这两个药均影响儿童及青少年身高体重发育迟缓，且对血压会产生不良影响。本专利技术提供的6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物具有与以上类型药物完全不同的骨架，药理实验发现体外通过抑制脑组织中去甲肾上腺素含量，为多动症药物的研发提供了一种新的方向。
技术实现思路
本专利技术提供了一种6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物，其结构如式I所示：其中Ar选自哌嗪基、苯胺基、4-氟苯胺基、4-氯苯胺基、4-溴苯胺基、4-甲基苯胺基、4-甲氧基苯胺基、4-三氟甲基苯胺基、4-氰基苯胺基、4-甲酸乙酯基苯胺基、3-氟苯胺基、3-氯苯胺基、3-溴苯胺基、3-甲基苯胺基、3-甲氧基苯胺基、3-三氟甲基苯胺基、3-氰基苯胺基、3-甲酸乙酯基苯胺基、2-氟苯胺基、2-氯苯胺基、2-溴苯胺基、2-甲基苯胺基、2-甲氧基苯胺基、2-三氟甲基苯胺基、2-氰基苯胺基、2-甲酸乙酯基苯胺基、噻吩-3-胺基、噻吩-2-胺基、吡啶-2-胺基、吡啶-3-胺基、吡啶-4-胺基、吗啉基。进一步地，所述6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物式I药学上可接受的盐。进一步地，所述6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物式I选自化合物1-32，结构如下所示：本专利技术还提供了所述6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是：步骤一：3-苯基丙酸叔丁酯(式II)、5-溴-1,2-苯并异恶唑(式III)和催化量的IPrAuCl、AgNTf2加热反应，得到中间体1；步骤二：所得到的中间体1与碘甲烷在碱性条件下加热反应，得到中间体2；步骤三：所得到的中间体2与胺类化合物在CuI、K3PO4及配体作用下加热反应，得到式I结构产物，反应过程如下：进一步地，制备式I结构产物(步骤三)所采用的配体为N,N′-双(呋喃-2-甲基)草酰胺、N,N′-双(2,4,6-三甲氧基苯基)-草酰胺、吡咯-2-羧酸、六氢吡啶-α-羧酸中的一种。本专利技术还提供了所述化合物体外对大鼠脑组织中去甲肾上腺素含量的影响；体内幼年期SHR大鼠ADHD模型开场试验、Y迷宫试验的影响；以及对大鼠脑组织神经元损伤修复的影响发现，所述化合物具有良好的降低大鼠脑组织中去甲肾上腺素的含量，能够显著抑制模型鼠的多动行为，提高模型鼠的学习记忆能力，并且能够快速且高效的修复受损的脑神经元；不影响受试大鼠的生长及血压，无躁狂症状出现。具体实施方式实施例1：中间体1的合成干燥的圆底烧瓶中加入IPrAuCl(0.050mmoL)、AgNTf2(0.050mmoL)和干燥的DCE(1.0mL)。混合液室温搅拌10min后滴加3-苯基丙酸叔丁酯(1.0mmoL)与5-溴-1,2-苯并异恶唑(1.2mmoL)的干燥的DCE溶液(5mL)。滴加完毕，反应液缓慢升温至80℃加热反应2d。TLC监测反应完全后，冷却至室温。反应液硅藻土过滤，滤饼二氯甲烷淋洗，合并后的滤液浓缩后柱层析纯化(PE/EA＝3/1)得到中间体1。黄色固体，收率87％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ12.45(s,1H),8.13(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,2H),7.59-7.52(m,4H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(s,1H)。ESI-MS(m/z)＝345.2[M+H]+.实施例2：中间体2的合成圆底烧瓶中加入中间体1(1.0mmoL)和丙酮(8mL)，搅拌溶解后加入碳酸钾(5.0mmoL)。室温搅拌10min后加入碘甲烷(1.3mmoL)。反应液回流加热搅拌10h。TLC监测反应完全后加入饱和食盐水和二氯甲烷，分液萃取。合并后的有机相无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋蒸浓缩，残余物柱层析纯化(PE/EA＝5/1)得到中间体2。黄色固体，收率92％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,2H),7.60-7.51(m,4H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(s,1H),3.81(s,3H)。ESI-MS(m/z)＝359.2[M+H]+.实施例3：化合物1的合成封管吹5min氮气后加入中间体2(4.0mmoL)、哌嗪(4.8mmoL)、CuI(0.02mmoL)、K3PO4(8.0mmoL)、N,N′-双(呋喃-2-甲基)草酰胺(BFMO，0.02mmoL)和乙醇(4mL)，氮气吹5min后立即旋紧瓶塞。混合液80℃加热反应10h，TLC监测反应完全后，冷却至室温。反应液硅藻土过滤，滤饼二氯甲烷淋洗，合并后的滤液浓缩后柱层析纯化(PE/EA＝2/1)得到化合物1。黄色固体，收率65％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,2H),7.55-7.48(m,4H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.37(s,1H),3.62(s,3H),3.41-3.38(m,4H),2.98-2.88(m,4H)。ESI-MS(m/z)＝364.4[M+H]+.实施例4：化合物2的合成封管吹5min氮气后加入中间体2(4.0mmoL)、苯胺(4.8mmoL)、CuI(0.02mmoL)、K3PO4(8.0mmoL)、N,N′-双(2,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如式I所示：

其中Ar选自哌嗪基、苯胺基、4-氟苯胺基、4-氯苯胺基、4-溴苯胺基、4-甲基苯胺基、4-甲氧基苯胺基、4-三氟甲基苯胺基、4-氰基苯胺基、4-甲酸乙酯基苯胺基、3-氟苯胺基、3-氯苯胺基、3-溴苯胺基、3-甲基苯胺基、3-甲氧基苯胺基、3-三氟甲基苯胺基、3-氰基苯胺基、3-甲酸乙酯基苯胺基、2-氟苯胺基、2-氯苯胺基、2-溴苯胺基、2-甲基苯胺基、2-甲氧基苯胺基、2-三氟甲基苯胺基、2-氰基苯胺基、2-甲酸乙酯基苯胺基、噻吩-3-胺基、噻吩-2-胺基、吡啶-2-胺基、吡啶-3-胺基、吡啶-4-胺基、吗啉基。


2.如权利要求1所述的6H-1,3-恶唑啉-6-酮类化合物或其药学上可接受的盐，具体结构为：








3.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：张振亭，代惠杰，
申请(专利权)人：张振亭，
类型：发明
国别省市：山东;37