一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种5‑(叔丁氧羰基)‑2‑甲基‑4,5,6,7‑四氢‑2H‑吡唑并[4,3‑C]吡啶‑7‑羧酸的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术分四步，首先化合物1与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物2，接着与水合肼在乙醇中反应得到化合物3，化合物3在乙酸乙酯溶剂中，碳酸铯做碱与碘甲烷反应生成化合物4，最后与氢氧化钠在水和乙醇中水解得到目标化合物5：

A preparation method of 5 - (TERT butoxycarbonyl) - 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-pyrazozo [4,3-c] pyridine-7-carboxylic acid

The invention relates to a preparation method of 5 \u2011 (TERT butoxycarbonyl) \u2011 2 \u2011 methyl \u2011 4,5,6,7 \u2011 tetrahydrogen \u2011 2H \u2011 pyrazozo [4,3 \u2011 C] pyridine \u2011 7 \u2011 carboxylic acid, which mainly solves the technical problem that there is no suitable industrial synthesis method at present. The invention is divided into four steps: first, compound 1 reacts with N, n \u2011 dimethylformamide dimethylacetal to obtain compound 2, then reacts with hydrazine hydrate in ethanol to obtain compound 3, compound 3 reacts with cesium carbonate as base and iodomethane in ethyl acetate solvent to generate compound 4, and finally hydrolyzes with sodium hydroxide in water and ethanol to obtain target compound 5:

【技术实现步骤摘要】
一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的制备方法
本专利技术涉及一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸(CAS:1391732-65-)的合成方法。
技术介绍
5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的合成很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的制备方法，包括以下步骤，本专利技术分四步，首先化合物1与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物2，接着与水合肼在乙醇中反应得到化合物3，化合物3在乙酸乙酯溶剂中，碳酸铯做碱与碘甲烷反应生成化合物4，最后与氢氧化钠在水和乙醇中水解得到化合物5，反应式如下：第一步是回流反应过夜；第二步先常温反应10分钟，之后回流3小时；第三步反应温度80摄氏度反应5小时；第四步常温反应5小时。本专利技术的有益效果：本专利技术提供了一种合成5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的方法，该方法路线短，总收率可高达10.61%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。具体实施方式本专利技术反应式如下：实施例1：a、将化合物1(19.5g,72mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(27.8g,1.3mol)回流过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应结束。反应液减压浓缩并经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比=10/1到2/1)得到黄色油状化合物2(19.5g)，收率83.12%。b、将化合物2(12g,36.8mmol)溶于乙醇（120mL）中，常温下，将水合肼（2.3g,50mmol）缓慢滴加进反应液中反应10分钟。反应液回流3小时后液降温并旋干，残留物溶于EtOAc，并用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品。粗品柱层析纯化的到黄色油状化合物3(4.6g),收率42.20%。c、将入化合物3（3.5g，11.9mmol）、碘甲烷（2.0g，14.2mmol）和碳酸铯（5.8g,17.8mmol）的乙酸乙酯（30mL）悬浮液80摄氏度下搅拌5小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比=0/1）显示反应结束。反应液用水洗涤，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比=10/1到0/1)得到白色油状化合物4（1g），收率27.27%。d、化合物4（1g）和氢氧化钠（200mg）的乙醇（5mL中）和水（5mL）的溶液在常温下搅拌5小时。反应减压浓缩除去乙醇后，稀盐酸（1M）调pH=5，并用二氯甲烷萃取。合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得白色固体化合物5（0.7g），收率77.00%。δ7.47(s,1H),4.28-4.46(m,3H),3.95(s,3H),3.40-3.65(m,2H),1.36(s,9H)。实施例2：a、将化合物1(195g,719mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(278g,13.2mol)回流过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应结束。反应液减压浓缩并经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比=10/1到2/1)得到黄色油状化合物2(195g)，收率83.12%。b、将化合物2(120g,0.37mol)溶于乙醇（1.2L）中，常温下，将水合肼（23g,0.5mol）缓慢滴加进反应液中。反应液回流3小时后液降温并旋干，残留物溶于EtOAc，并用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品。粗品柱层析纯化的到黄色油状化合物3(50g),收率45.87%。c、将入化合物3（35g，119mmol）、碘甲烷（20g，142mmol）和碳酸铯（58g,178mmol）的乙酸乙酯（300mL）悬浮液80摄氏度下搅拌5小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比=0/1）显示反应结束。反应液用水洗涤，分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。所得粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯体积比=10/1到0/1)得到白色油状化合物4（12g），收率32.73%。d、化合物4（11g）和氢氧化钠（2g）的乙醇（50mL中）和水（50mL）的溶液在常温下搅拌5小时。反应减压浓缩除去乙醇后，稀盐酸（1M）调pH=5，并用二氯甲烷萃取。合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得白色固体化合物5（8.5g），收率85.00%。δ7.47(s,1H),4.28-4.46(m,3H),3.95(s,3H),3.40-3.65(m,2H),1.36(s,9H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的制备方法，其特征是：包括以下步骤，第一步，化合物1与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物2，第二步，化合物2与水合肼在乙醇中反应得到化合物3，第三步，化合物3在乙酸乙酯溶剂中，碳酸铯做碱与碘甲烷反应生成化合物4，第四步，化合物4与氢氧化钠在水和乙醇中水解得到化合物5，反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的制备方法，其特征是：包括以下步骤，第一步，化合物1与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物2，第二步，化合物2与水合肼在乙醇中反应得到化合物3，第三步，化合物3在乙酸乙酯溶剂中，碳酸铯做碱与碘甲烷反应生成化合物4，第四步，化合物4与氢氧化钠在水和乙醇中水解得到化合物5，反应式如下：

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2.根据权利要求1所述的一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-C]吡啶-7-羧酸的制备方法，其特征是：第一步是回流反应过夜。...

【专利技术属性】
技术研发人员：何燕平，任文武，周强，刘胜攀，汪冬冬，刘月领，徐富军，焦家盛，安自强，王瑞琪，余沛东，杨芳，张莉莉，于凌波，马汝建，
申请(专利权)人：常州合全药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32