谷氨酰胺酰氨基正己酰咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用制造技术

本发明专利技术公开了下面结构的(3S)‑N‑(6‑Gln‑氨基正己酰)‑2,3,4,9‑四氢‑β‑咔啉‑3‑羧酸苄酯，公开了它的制备方法和其抗肺癌转移的剂量依赖关系，以及公开了它的抗炎作用，阐明了它在制备抗肿瘤转移作用药物和抗炎药物中的应用。

Preparation, activity and application of the benzyl glutamyl-n-hexanoylcarboline carboxylate

The invention discloses (3S) n \u2011 (6 \u2011 Gln \u2011 amino-n-hexyl) 2,3,4,9 \u2011 tetrahydrogen \u2011 \u03b2 \u2011 carboline \u2011 3 \u2011 carboxylic acid benzyl ester with the following structure, discloses its preparation method and dose-dependent relationship of anti lung cancer metastasis, as well as its anti-inflammatory effect, and expounds its application in the preparation of anti-tumor metastasis drugs and anti-inflammatory drugs.

【技术实现步骤摘要】
谷氨酰胺酰氨基正己酰咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用
本专利技术涉及(3S)-N-(6-Gln-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯，涉及它的制备方法，涉及它的抗肺癌转移的剂量依赖关系，以及它的抗炎作用。因而本专利技术涉及它在制备抗肿瘤转移药物和抗炎药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。技术背景恶性肿瘤严重威胁人类健康。其中肺癌是最具侵略性的人类癌症之一。对于肺癌患者晚期的患者，通常10％-15％的人只能存活5年。在过去的30年里这种困难的局面尚未显著有所改善。在很多临床病例中，肺癌在被诊断之前已经转移到周围组织。肿瘤转移，尤其是肿瘤肺转移是肿瘤患者死亡的最大风险。至今，仍然没有可预防肿瘤转移的抗肿瘤药物用于临床。专利技术人的前期专利技术(专利申请公布号CN106349148A，申请号CN201510409682.6)曾经公开,在0.2μmol/kg剂量下氨基酸苄酯取代的双吲哚乙酸醇具有抗肿瘤，抗肿瘤转移和抗炎三重作用(左式)。专利技术人对这类双吲哚乙醇氨基酸酸苄酯发挥抗肿瘤作用的最低有效剂量是0.2μmol/kg不满意。剂量偏高。在过去的两年里，专利技术人一直在寻找最低有效剂量比0.2μmol/kg低的抗肿瘤作用化合物。最终专利技术人发现，6-谷氨酰胺酰氨基己酸修饰的四氢咔啉羧酸苄酯在0.02μmol/kg剂量下具有抗肿瘤转移作用和抗炎作用。因为药物的毒副作用都可以随剂量降低而消失，所以有效剂量降低10倍表明了这种结构修饰有突出的技术效果。于是，专利技术人提出了本专利技术。r>
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下面结构的(3S)-N-(6-Gln-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯。本专利技术的第二个内容是提供(3S)-N-(6-Gln-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯的制备方法,该方法包括：(1)在稀硫酸的催化下，L-色氨酸苄酯和甲醛进行Pictet-Spengler反应生成(3S)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；(2)在氢氧化钠水溶液(2M)，水与二氧六环混合溶液中6-氨基己酸与二碳酸二叔丁酯(Boc)2O反应生成6-Boc-氨基己酸；(3)在N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三氮唑(HOBt)存在下，在无水四氢呋喃中，6-Boc-氨基己酸与(3S)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯反应，得到(3S)-N-(6-Boc-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；(4)冰浴下在氯化氢的乙酸乙酯溶液中(4M)，(3S)-N-(6-Boc-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯脱除Boc得(3S)-N-(6-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；(5)在N,N-二环己基碳二亚胺和N-羟基苯并三氮唑存在下，在无水四氢呋喃中，(3S)-N-(6-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯与Boc-L-Gln反应，得到(3S)-N-(6-Boc-Gln-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；(6)冰浴下在氯化氢的乙酸乙酯溶液中(4M)，(3S)-N-(6-Boc-Gln-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯脱除Boc得(3S)-N-(6-Gln-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯。本专利技术的第三个内容是评价(3S)-N-(6-Gln-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯对C57BL/6小鼠抗肺癌转移的剂量依赖关系。本专利技术的第四个内容是评价(3S)-N-(6-Gln-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯对ICR小鼠炎症的抑制作用。附图说明图1.(3S)-N-(6-Gln-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯的合成路线.ⅰ)HCHO,H2O,H2SO4；ⅱ)N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-羟基苯并三氮唑(HOBt)，N-甲基吗啉，四氢呋喃；ⅲ)二氧六环，氢氧化钠水溶液，二碳酸二叔丁酯(Boc)2O；ⅳ)氯化氢/乙酸乙酯(4M)。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备(3S)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)冰浴下向300mL水缓慢加入1.5mL浓H2SO4，搅拌3min。之后加入5.00g(15.1mmol)L-色氨酸苄酯盐酸盐和6mL甲醛溶液(40％)。室温搅拌72h，TLC显示L-色氨酸苄酯盐酸盐消失。反应液在冰浴下用浓氨水调溶液pH为7，过滤。滤饼用100mL乙酸乙酯溶解，得到的溶液用饱和氯化钠水溶液洗(40mL×3)，之后用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝90:1)得1.9g(41％)目标化合物，为黄色油状固体。ESI-MS(m/e)：307[M+H]+。实施例2制备6-叔丁氧羰氨基己酸(2)将5.00g(38.2mmol)6-氨基己酸(EACA)用50mL蒸馏水悬浮。得到的悬浮液于冰浴下加入10mL氢氧化钠水溶液(2M)，搅拌至溶解。往得到的溶液中加9.2g(42.2mmol)(Boc)2O与20mL二氧六环的溶液并用氢氧化钠水溶液(2M)调pH至9，搅拌30min。撤去冰浴，室温搅拌至TLC显示6-氨基己酸消失。冰浴下反应液用饱和KHSO4水溶液调节pH至7，减压浓缩除去二氧六环。冰浴下反应液用饱和KHSO4水溶液调节pH至2，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗(40mL×3)，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得8.0g(91％)目标化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/e)：232[M+H]+。实施例3制备(3S)-N-(6-Boc-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(3)将4.15g(18mmol)叔丁氧羰基-6-氨基己酸用80mL无水四氢呋喃溶解，冰浴下加入2.46g(18.2mmol)N-羟基苯骈三氮唑(HOBt)和4.04g(19.6mmol)N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌60分钟。之后，往得到反应液加5.06g(16.5mmol)(3S)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯与80mL无水四氢呋喃的溶液。反应混合物于冰浴下用N-甲基吗啉(NMM)调pH至9，室温搅拌24小时。TLC显示(3S)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯消失。反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物加乙酸乙酯溶解。溶液依次用饱和NaHCO3水溶液洗(40mL×3)，饱和NaCl水溶液洗(40mL×3)，饱和KHSO4水溶液洗(40mL×3)，饱和NaCl水溶液洗(40mL×3)，饱和NaHCO3水溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下面结构的(3S)-N-(6-Gln-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯,/n

【技术特征摘要】
1.下面结构的(3S)-N-(6-Gln-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯,





2.权利要求1的(3S)-N-(6-Gln-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯的制备方法，该方法由以下步骤构成：
(1)在稀硫酸的催化下，L-色氨酸苄酯和甲醛进行Pictet-Spengler反应生成(3S)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
(2)在2M氢氧化钠水溶液，水与二氧六环混合溶液中6-氨基己酸与二碳酸二叔丁酯(Boc)2O反应生成6-Boc-氨基己酸；
(3)在N,N-二环己基碳二亚胺和N-羟基苯并三氮唑存在下，在无水四氢呋喃中，6-Boc-氨基己酸与(3S)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯反应，得到(3S)-N-(6-Boc-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
(4)冰浴下在氯化氢的浓度为4M的乙酸乙酯溶液中，(3S)-N-(6-Boc-氨基正己酰)-2,3,4,9-四氢-β-咔...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，康贵峰，彭师奇，丰华，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11