吲哚布芬杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种吲哚布芬杂质的制备方法，该方法包括以下步骤：S10，将2‑硝基苯乙酸乙酯、碘乙烷和碱在第一溶剂中室温搅拌，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到中间体2‑(2‑硝基苯基)丁酸乙酯；S20，将所述中间体2‑(2‑硝基苯基)丁酸乙酯和碱，加入第二溶剂中，室温反应，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到目标产物吲哚布芬杂质2‑(2‑硝基苯基)丁酸。本发明专利技术为吲哚布芬原料药及其制剂的杂质分析及研究提供了便利，为吲哚布芬的生产和用药安全提供了检测方法及判定依据。

Preparation of indobufen impurity

【技术实现步骤摘要】
吲哚布芬杂质的制备方法
本专利技术涉及吲哚布芬检测
，尤其涉及一种吲哚布芬杂质的制备方法。
技术介绍
随着社会的进步，人们生活水平的不断提高，膳食结构的改善及劳动强度的降低，社会老龄化的加剧等因素，心脑血管疾病的高危人群也在不断增加。近年来，我国心脑血管疾病的发病率、死亡率呈直线上升的趋势。而大多数心脑血管疾病都与血栓形成和血栓栓塞有着密切的关系，导致血栓形成的因素很多，如血小板的聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成等。因此，寻找高效低毒的抗血小板聚集药物能有效的减少心脑血管疾病的死亡率。吲哚布芬属非类固醇类抗血小板药物，于1984年在意大利首批上市，是一种可逆性、选择性多靶点抗血栓药物。在体外可逆性抑制血小板聚集，在体内可逆性抑制血小板环氧化酶，减少血栓烷素A2的生成，进而抑制血小板的聚集。张成梅等以阿司匹林为对照，研究了注射剂型吲哚布芬静脉给药后对由二磷酸腺苷、花生四烯酸和血小板活化因子诱导的大鼠血小板聚集和血栓形成的影响。结果表明，吲哚布芬具有显著的抑制血小板聚集和血栓形成作用，且优于阿司匹林。药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提出一种吲哚布芬杂质的制备方法，旨在为吲哚布芬原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利，为吲哚布芬的生产和用药安全提供检测方法及判定依据。为实现上述目的，本专利技术提出一种吲哚布芬杂质的制备方法，所述方法包括以下步骤：S10，将2-硝基苯乙酸乙酯、碘乙烷和碱在第一溶剂中室温搅拌，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到中间体2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯；S20，将所述中间体2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯和碱，加入第二溶剂中，室温反应，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到目标产物吲哚布芬杂质2-(2-硝基苯基)丁酸。本专利技术的进一步的技术方案是，所述2-硝基苯乙酸乙酯、碘乙烷和碱的质量比为5:4:1。本专利技术的进一步的技术方案是，所述碱为碳酸钾、或碳酸铯、或叔丁醇钾、或叔丁醇钠、或氢化钠中的一种。本专利技术的进一步的技术方案是，所述第一溶剂为四氢呋喃、或甲苯、或DMF，或二氧六环中的一种。本专利技术的进一步的技术方案是，所述第二溶剂为水、或甲醇、或乙醇、或丙醇、或丁醇、或四氢呋喃、或二氧六环中的一种。本专利技术的进一步的技术方案是，步骤S10中的搅拌时间为2～16小时，步骤S20中室温反应时间为2小时。本专利技术的有益效果是：本专利技术吲哚布芬杂质的制备方法通过上述技术方案，将2-硝基苯乙酸乙酯、碘乙烷和碱在第一溶剂中室温搅拌，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到中间体2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯，再将所述中间体2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯和碱，加入第二溶剂中，室温反应，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到目标产物吲哚布芬杂质2-(2-硝基苯基)丁酸，为吲哚布芬原料药及其制剂的杂质分析及研究提供了便利，为吲哚布芬的生产和用药安全提供了检测方法及判定依据。附图说明图1是本专利技术吲哚布芬杂质的制备方法较佳实施例的流程示意图；图2是本专利技术吲哚布芬杂质的制备方法中吲哚布芬杂质的合成路线图；图3是本专利技术吲哚布芬杂质的制备方法中吲哚布芬杂质的化学结构式图。具体实施方式应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。下面对本专利技术的较佳的实施例作进一步的详细说明。请参照图1至图3，本专利技术提出一种吲哚布芬杂质的制备方法，其中，图1是本专利技术吲哚布芬杂质的制备方法较佳实施例的流程示意图；图2是本专利技术吲哚布芬杂质的制备方法中吲哚布芬杂质的合成路线图；图3是本专利技术吲哚布芬杂质的制备方法中吲哚布芬杂质的化学结构式图。如图1至图3所示，本实施例中，该方法包括以下步骤：S10，将2-硝基苯乙酸乙酯、碘乙烷和碱在第一溶剂中室温搅拌，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到中间体2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯。其中，所述2-硝基苯乙酸乙酯、碘乙烷和碱的质量比为5:4:1。所述碱可以包括但不限于碳酸钾、或碳酸铯、或叔丁醇钾、或叔丁醇钠、或氢化钠中的一种。所述第一溶剂可以包括但不限于四氢呋喃、或甲苯、或DMF，或二氧六环中的一种，所述第一溶剂的质量可以为所述2-硝基苯乙酸乙酯、碘乙烷和氢化钠质量的10～50倍。本实施例中，搅拌时间可以为2～16小时。例如，作为一种实施方式，可以将2-硝基苯乙酸乙酯、碘乙烷和氢化钠按质量比5:4:1在溶剂DMF(质量为2-硝基苯乙酸乙酯的10-50倍)中室温搅拌2小时、或者8小时、或者16小时，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到中间体2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯。其中，本实施例中，步骤S10中可实施的原料质量可以从0.1克到100克。S20，将所述中间体2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯和碱，加入第二溶剂中，室温反应，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到目标产物吲哚布芬杂质2-(2-硝基苯基)丁酸。其中，所述第二溶剂可以包括但不限于水、或甲醇、或乙醇、或丙醇、或丁醇、或四氢呋喃、或二氧六环中的一种，室温反应时间可以根据实际需求进行设定，例如2小时。所述中间体2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯和碱的质量比可以为2：1。例如，作为一种实施方式，可以将所述中间体2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯和氢氧化钠按质量比为2：1，在溶剂甲醇(质量为2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯的10-50倍)中加入水(质量为2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯的2-10倍)，室温反应2小时，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到目标产物吲哚布芬杂质2-(2-硝基苯基)丁酸。其中，本实施例中，步骤S20中可实施的原料质量可以从0.1克到100克。本专利技术吲哚布芬杂质的制备方法的有益效果是：本专利技术吲哚布芬杂质的制备方法通过上述技术方案，将2-硝基苯乙酸乙酯、碘乙烷和碱在第一溶剂中室温搅拌，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到中间体2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯，再将所述中间体2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯和碱，加入第二溶剂中，室温反应，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到目标产物吲哚布芬杂质2-(2-硝基苯基)丁酸，为吲哚布芬原料药及其制剂的杂质分析及研究提供了便利，为吲哚布芬的生产和用药安全提供了检测方法及判定依据。以上仅为本专利技术的优选实施例，并非因此限制本专利技术的专利范围，凡是利用本专利技术说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的
，均同理包括在本专利技术的专利保护范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吲哚布芬杂质的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：S10，将2‑硝基苯乙酸乙酯、碘乙烷和碱在第一溶剂中室温搅拌，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到中间体2‑(2‑硝基苯基)丁酸乙酯；S20，将所述中间体2‑(2‑硝基苯基)丁酸乙酯和碱，加入第二溶剂中，室温反应，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到目标产物吲哚布芬杂质2‑(2‑硝基苯基)丁酸。

【技术特征摘要】
1.一种吲哚布芬杂质的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：S10，将2-硝基苯乙酸乙酯、碘乙烷和碱在第一溶剂中室温搅拌，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到中间体2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯；S20，将所述中间体2-(2-硝基苯基)丁酸乙酯和碱，加入第二溶剂中，室温反应，反应结束后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到目标产物吲哚布芬杂质2-(2-硝基苯基)丁酸。2.根据权利要求1所述的吲哚布芬杂质的制备方法，其特征在于，所述2-硝基苯乙酸乙酯、碘乙烷和碱的质量比为5:...

【专利技术属性】
技术研发人员：李少龙，
申请(专利权)人：深圳振强生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44