一种依鲁替尼二聚体杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开一种依鲁替尼二聚体杂质的制备方法，包括如下步骤：将(R)

【技术实现步骤摘要】
一种依鲁替尼二聚体杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，特别涉及一种依鲁替尼二聚体杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]依鲁替尼(Ibrutinib)，化学名是1
‑
[(3R)
‑3‑
[4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基]‑1‑
哌啶基]‑2‑
丙烯
‑1‑
酮，化学结构式如下：
[0003][0004]依鲁替尼是全球首个上市的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(Bruton's tyrosine kinase，BTK)，通过与靶蛋白BTK活性位点上的半胱氨酸残基(Cys481)选择性地共价结合，不可逆地抑制BTK的活性，进而抑制B细胞抗原受体(BCR)信号通道的激活，有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适宜肿瘤生长的淋巴组织，减少B细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡，从而发挥治疗作用。自2013年11月以来，FDA先后批准依鲁替尼用于治疗慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia，CLL)、套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma，MCL)、华氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia，WM)、小淋巴细胞淋巴瘤(Small lymphocytic lymphoma，SLL)和边缘区淋巴瘤(Marginal zone lymphoma，MZL)五个适应症。此外，依鲁替尼在MCL、17p缺失的CLL和WM三种适应症批准过程中均获得了FDA突破性疗法认证(Breakthrough Therapy Designation，BTD)。
[0005]FDA审批报告中只报道了依鲁替尼的手性异构体的杂质结构和体内代谢物(PCI
‑
45227)的结构，对于其它杂质的结构均未描述。而在国家食品药品监督管理总局关于依鲁替尼的进口药品注册标准里明确说明了13种工艺杂质、降解杂质和潜在杂质的结构式以及其HPLC检测对照方法。
[0006]药物杂质不仅会导致药物活性成分含量降低，从而降低疗效影响药物的稳定性，有的毒性杂质甚至在用药过程中对人体健康有害或产生其他毒副作用。因此，在药物研发、批量生产以及销售过程中针对不同的杂质提出有效的分析方法不但能提升药物质量而且能提高药物的安全性。因此，为了有效地控制药物的质量，对药物杂质对照品的制备方法进行研究具有重要的实用价值。
[0007]依鲁替尼二聚体杂质化学名为1,3
‑
二((R)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙烷
‑1‑
酮，化学结构式如下：
[0008][0009]目前，仅有一篇中国专利CN106146516A公布了此二聚体杂质的制备方法，该方法以原料药依鲁替尼为起始原料，用强碱氢氧化钠做破坏性实验得到。该方法收率很低，且还会生成很多其他杂质，需要通过HPLC分离纯化得到。
[0010]其他关于此二聚体杂质的制备方法未见报道。

技术实现思路

[0011]针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一种依鲁替尼二聚体杂质的制备方法。
[0012]为了实现上述目的，本专利技术提供一种依鲁替尼二聚体杂质的制备方法，包括如下步骤：
[0013]步骤S1：将(R)
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑1‑
(哌啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺溶解在溶剂一中，然后加入另一个原料3
‑
氯丙酸，再加入碱一和缩合剂，在一定温度下反应一定时间，再经过萃取、洗涤、干燥浓缩、柱层析纯化后得到(R)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氯丙烷
‑1‑
酮；
[0014]步骤S2：将(R)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氯丙烷
‑1‑
酮溶解在溶剂二中，在碱二的作用下，在一定温度下与(R)
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑1‑
(哌啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺反应一定时间后，再经过萃取、洗涤、干燥浓缩、柱层析纯化后得到依鲁替尼二聚体杂质1,3
‑
二((R)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙烷
‑1‑
酮。
[0015]优选的，所述步骤S1中的溶剂一选自四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、二氯甲烷、乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
[0016]优选的，所述步骤S1中的碱一选自N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、N
‑
甲基吗啉、吡啶、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种，优选为N,N
‑
二异丙基乙胺。
[0017]优选的，所述步骤S1中的3
‑
氯丙酸与(R)
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑1‑
(哌啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺的物质量比为1～2:1，优选为1.1:1。
[0018]优选的，所述步骤S1中的缩合剂选自HATU、EDCI、BOP、PyBOP、HOAt、DCC中的一种或多种，优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依鲁替尼二聚体杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤S1：将(R)
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑1‑
(哌啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺溶解在溶剂一中，然后加入3
‑
氯丙酸，再加入碱一和缩合剂，在一定温度下反应一定时间，再经过萃取、洗涤、干燥浓缩、柱层析纯化后得到(R)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氯丙烷
‑1‑
酮；步骤S2：将(R)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氯丙烷
‑1‑
酮溶解在溶剂二中，在碱二的作用下，在一定温度下与(R)
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑1‑
(哌啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺反应一定时间后，再经过萃取、洗涤、干燥浓缩、柱层析纯化后得到依鲁替尼二聚体杂质1,3
‑
二((R)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙烷
‑1‑
酮。2.根据权利要求1所述的依鲁替尼二聚体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的溶剂一选自四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、二氯甲烷、乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的依鲁替尼二聚体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的碱一选自N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、N
‑
甲基吗啉、吡啶、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。4.根据权利要求3所述的依鲁替尼二聚体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的3
‑
氯丙酸与(R)
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑1‑
(哌啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄新仪，邱富强，陈斌，徐阳进，李洋，
申请(专利权)人：深圳振强生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：