一种高产率高纯度合成氨基水杨酸EP杂质P的方法技术

本发明专利技术公开一种高产率高纯度合氨基水杨酸EP杂质P的方法，包括如下步骤：将化合物1、AIBN和N

【技术实现步骤摘要】
一种高产率高纯度合成氨基水杨酸EP杂质P的方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，特别涉及一种高产率、高纯度合成氨基水杨酸EP杂质P的方法。

技术介绍

[0002]5‑
氨基水杨酸(5
‑
Amino salicylic acid)，商品名为美拉沙嗪(Melazosin)，化学名为5
‑
氨基
‑2‑
羟基苯甲酸，化学式为C7H7NO3，分子量为153.04，由于5
‑
氨基水杨酸(5
‑
ASA)具备自由基(DPPHL)还原作用、过氧化氢消去作用、次氯酸根离子消去作用、过氧化脂质抑制作用和白细胞三烯B4生物合成抑制作用，主要用于医药、农药等工业领域。
[0003]药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，其中杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性。杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。氨基水杨酸的质量标准在欧洲药典有所记载，并且欧洲药典明确指出了氨基水杨酸中含有氨基水杨酸EP杂质P，即5
‑
氨基
‑2‑
羟基
‑
4'
‑
磺基
‑
[1，1'
‑
联苯]‑3‑
羧酸。
[0004]而目前还未见有相关文献对该杂质制备方法进行报道。本专利技术制备了一种氨基水杨酸的杂质，该杂质的制备和研究对氨基水杨酸原料药和制剂工艺研究及质量控制有着非常重要的意义。

技术实现思路

[0005]针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一种高产率、高纯度合成氨基水杨酸EP杂质P的方法。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术技术方案如下：
[0007]一种高产率高纯度合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，包括如下步骤：
[0008]步骤Ⅰ：将化合物1、AIBN和N
‑
溴代丁二酰亚胺溶于第一有机溶剂中，在第一温度下搅拌反应1
‑
5h，反应完毕后，加水淬灭，用有机溶剂萃取，浓缩，经过柱色谱分离得到化合物2，其反应方程如下：
[0009][0010]步骤Ⅱ：将化合物2、化合物3、碱一和Pd(dppf)Cl2溶于第二有机溶剂中，在第二温度下搅拌反应5
‑
6h，反应完毕后，加水淬灭，用有机溶剂萃取，经过柱色谱分离得到化合物4，其反应方程如下：
[0011][0012]步骤Ⅲ：在氯磺酸中分批加入化合物4，在第三温度下搅拌1
‑
2h，反应完毕后，加入冰水淬灭，有机溶剂萃取，浓缩至无馏分，即得化合物5，其反应方程如下：
[0013][0014]步骤Ⅳ：将化合物5溶于第四有机溶剂中，加入碱二，在第四温度下搅拌1
‑
20h，反应完成后调节pH，再通过有机溶剂萃取，浓缩至无馏分即得化合物6，其反应方程如下：
[0015][0016]步骤
Ⅴ
：将化合物6溶于第五有机溶剂中，然后加入还原剂，在第五温度下搅拌10
‑
15h，加入水，硅藻土过滤，滤液浓缩至无馏分，得到氨基水杨酸EP杂质P，其反应方程如下：
[0017][0018]优选的，所述步骤Ⅰ中的N
‑
溴代丁二酰亚胺的溴代原料选自溴素、NBS、溴化铜中的一种或多种。
[0019]优选的，所述步骤Ⅰ中的第一溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4
‑
二氧六环中的一种或多种，且化合物1的重量与第一有机溶剂的体积的比例为1：(2
‑
20)；所述步骤Ⅰ中的第一温度设为40℃
‑
50℃。
[0020]优选的，所述步骤Ⅱ中的碱一选自碳酸钾、醋酸钠、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、N，N
‑
二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种，且化
合物2、化合物3、碱一和催化剂的物质量比为1：(1.2
‑
1.5)：(3
‑
5)：(0.05
‑
0.2)。
[0021]优选的，所述步骤Ⅱ中的第二有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、1，4
‑
二氧六环、水中的一种或多种，且化合物2的重量与第二有机溶剂的体积的比例为1：(10
‑
20)；所述步骤Ⅱ中的第二温度为80℃
‑
120℃。
[0022]优选的，所述步骤Ⅲ中第三温度为
‑
5℃
‑
10℃。
[0023]优选的，所述步骤Ⅳ中的碱二选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种，且化合物5和碱二的物质量比为1：(10
‑
20)。
[0024]优选的，所述步骤Ⅳ中的第四有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈和水中的一种或多种，且化合物5的重量与第四有机溶剂的体积(v)的比例为1：(5
‑
20)。
[0025]优选的，所述步骤
Ⅴ
中的还原剂选自Pd/C、氯化铵铁粉、氯化铵锌粉、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钠中的一种或多种。
[0026]优选的，所述步骤
Ⅴ
中的第五有机溶剂选自甲醇、乙醇、水、四氢呋喃中的一种或多种，且化合物6的重量与第五有机溶剂的体积(v)的比例为1：(5
‑
20)。
[0027]采用本专利技术的技术方案，具有以下有益效果：本专利技术方案具有操作简单、制备周期短、成本低廉且环保的优点，制备得到的氨基水杨酸杂质纯度高，无明显杂质点，符合杂质对照品要求，可作为氨基水杨酸杂质标准品应用于氨基水杨酸杂质的定性、定量研究和检测，对氨基水杨酸原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。
[0028]本专利技术以2
‑
羟基
‑5‑
硝基苯甲酸甲酯(原料1)和AIBN，NBS为起始原料，原料1与NBS反应形成溴代化合物2，化合物2通过suzuki偶联得到化合物4，化合物4与氯磺酸反应生成化合物5，化合物5在碱性条件下水解生成化合物6，最后通过一步还原合成了该氨基水杨酸杂质，总的产率为68.68％。在合成过程中纯化简单，产率高，且没有用到剧毒易爆等危险品，符合了现代环保与可持续发展理念，能为氨基水杨酸原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利。
附图说明
[0029]图1为本专利技术氨基水杨酸EP杂质P的合成示意图；
[0030]图2为本专利技术氨基水杨酸EP杂质P的核磁共振氢谱示意图；
[0031]图3为本专利技术氨基水杨酸EP杂质P的质谱示意图一；
[0032]图4为本专利技术氨基水杨酸EP杂质P的质谱示意图二。
具体实施方式
[0033]以下结合附图和具体实施例，对本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高产率高纯度合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤Ⅰ：将化合物1、AIBN和N
‑
溴代丁二酰亚胺溶于第一有机溶剂中，在第一温度下搅拌反应1
‑
5h，反应完毕后，加水淬灭，用有机溶剂萃取，浓缩，经过柱色谱分离得到化合物2，其反应方程如下：步骤Ⅱ：将化合物2、化合物3、碱一和Pd(dppf)Cl2溶于于第二有机溶剂中，在第二温度下搅拌反应5
‑
6h，反应完毕后，加水淬灭，用有机溶剂萃取，经过柱色谱分离得到化合物4，其反应方程如下：步骤IⅢ：在氯磺酸中分批加入化合物4，在第三温度下搅拌1
‑
2h，反应完毕后，加入冰水淬灭，有机溶剂萃取，浓缩至无馏分，即得化合物5，其反应方程如下：步骤Ⅳ：将化合物5溶于第四有机溶剂中，加入碱二，在第四温度下搅拌1
‑
20h，反应完成后调节pH，再通过有机溶剂萃取，浓缩至无馏分即得化合物6，其反应方程如下：步骤
Ⅴ
：将化合物6溶于第五有机溶剂中，然后加入还原剂，在第五温度下搅拌10
‑
15h，加入水，硅藻土过滤，滤液浓缩至无馏分，得到氨基水杨酸EP杂质P，其反应方程如下：
2.根据权利要求1所述的高产率高纯度合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，其特征在于，所述步骤Ⅰ中的N
‑
溴代丁二酰亚胺的溴代原料选自溴素、NBS、溴化铜中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的高产率高纯度合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，其特征在于，所述步骤Ⅰ中的第一溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4
‑
二氧六环中的一种或多种，且化合物1的重量与第一有机溶剂的体积的比例为1：(2
‑
20)；所述步骤Ⅰ中的第一温度设为40℃
‑
50℃。4.根据权利要求1所述的高产率高纯度合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，其特征在于，所述步骤Ⅱ中的碱一选自碳酸钾、醋酸钠、碳酸钠、碳酸铯、磷酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：李旺，李洋，
申请(专利权)人：深圳振强生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：