一种放射性药物前体的中间体的制备方法及其用途技术

本申请公开一种放射性药物前体的中间体的制备方法及其用途，所述制备方法包括以下步骤：重氮化反应：将N

【技术实现步骤摘要】
一种放射性药物前体的中间体的制备方法及其用途


[0001]本申请涉及医药化工
具体地，本申请涉及一种放射性药物前体的中间体的制备方法及其用途。

技术介绍

[0002]目前没有太多报道该化合物(I)的合成的细节，专利公开文本CN109153641A1和CN11741451A的专利中，采取重氮化偶联后冻干得到Boc
‑
EB中，冻干得到重氮化中间体，然后进一步使用高浓度三氟乙酸溶液进行脱保护基，然后制备纯化得到目标中间体。上述现有技术的合成工艺存在如下问题：(1)反应生成Boc
‑
EB后含有大量的盐和反应溶剂，采取了直接冷冻干燥得到粗品，包含有大量的无机盐，限制了放大生产的规模，大大提高了生产成本；(2)Boc
‑
EB粗品冻干后不进行纯化，直接投料后续步骤，大大增加了下一步中间体提纯的难度，需要二次制备色谱纯化才能得到合格的化合物(I)；(3)为重氮化结构，重氮化合物的不稳定性大大增加了转移过程中生产的安全性风险；(4)Boc
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EB产物使用80%TFA溶液脱保护试剂，反应完成后使用大量纯化水稀释，产生大量三废，增加了环保压力；(5)脱保护产物采取高压液相制备纯化后，一次纯化纯度只能达到80%左右纯度，需要更多次的制备液相纯化才能够得到95%以上纯度的产品，生产成本大大增加，且总收率较低。

技术实现思路

[0003]为了克服现有技术存在的缺陷，本申请提供一种新的放射性药物前体的中间体的制备方法，本申请的方法，在重氮化反应生成重氮盐后进行一次纳滤，偶合反应生成Boc
‑
EB后，再进行一次纳滤，然后加酸脱保护基，无需纯化，直接冻干，最终得到一种合格的高纯度放射性药物前体的中间体。
[0004]本申请的具体技术方案如下：1.一种放射性药物前体的中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：重氮化反应：将N
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Boc
‑2‑
联甲苯胺与盐酸和亚硝酸钠进行重氮化反应，得到反应液一；偶合反应：将所述反应液一进行纳滤后与1
‑
氨基
‑8‑
萘酚
‑
2,4
‑
二磺酸或其单钠盐进行偶合反应，得到含有Boc
‑
EB的反应液二，再进行纳滤；脱保护基反应：纳滤后加入酸进行脱保护基反应，得到反应液三，冻干，得到所述放射性药物前体的中间体，其结构如式(I)所示，
式(I)。
[0005]2. 根据项1所述的制备方法，其特征在于，在所述重氮化反应步骤和偶合反应步骤中，纳滤所使用的滤膜的截留分子量为100~300Da。
[0006]3. 根据项1所述的制备方法，其特征在于，向所述反应液二中加入淬灭剂，再进行纳滤。
[0007]4. 根据项3所述的制备方法，其特征在于，所述淬灭剂为二硫苏糖醇DTT。
[0008]5.根据项1所述的制备方法，其特征在于，在所述脱保护基反应步骤中，加入酸调节pH≤2。
[0009]6. 根据项1~5中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述脱保护基反应步骤中，将所述反应液三用水稀释至浓度为0.02~0.08g/mL后再冻干。
[0010]7. 根据项1~5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述重氮化反应步骤是在溶剂的存在下，发生在反应釜一中，首先向反应釜一中加入溶剂，然后加入N
‑
Boc
‑
邻联甲苯胺，再加入盐酸，最后加入亚硝酸钠，得到反应液一。
[0011]8. 根据项7所述的制备方法，其特征在于，控制温度为0~15℃，向反应釜一中加入亚硝酸钠。
[0012]9. 根据项1~5中任一项所述的制备方法，其特征在于，亚硝酸钠与N
‑
Boc
‑
邻联甲苯胺的摩尔量之比为(1~2):1。
[0013]10. 根据项1~5中任一项所述的制备方法，其特征在于，亚硝酸钠与N
‑
Boc
‑
邻联甲苯胺的摩尔量之比为(1.1~1.5):1。
[0014]11. 根据项1~5中任一项所述的制备方法，其特征在于，1
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氨基
‑8‑
萘酚
‑
2,4
‑
二磺酸或其单钠盐与N
‑
Boc
‑
邻联甲苯胺的摩尔量之比为(1.1~1.5):1。
[0015]12. 根据项1~11中任一项所述的放射性药物前体的中间体的制备方法在制备放射性药物中的用途。
[0016]专利技术的效果(1)本申请的方法重氮化反应得到的产物(中间体1)为重氮盐结构，制备后直接使用其纳滤后的水溶液，大大降低了转移过程中操作的安全性风险，降低了生产风险。
[0017](2)本申请的方法在偶合反应生成Boc
‑
EB(中间体2)后进行纳滤而不进行冻干，以在除盐脱水的同时将过量的水溶性原料、小分子副产物除去，无需柱层析纯化，大大减少了生产时间，降低了生产成本。
[0018](3)本申请脱保护基反应直接使用中间体2的纳滤水溶液，加稀酸步骤在水溶液中
开展，反应条件温和可控、方便，无需分离中间体，脱保护完成后直接冻干，无需进行脱溶剂，纯化等操作。
[0019](4)工艺有良好的重现性，纯度可以达到96%以上。
[0020](5)使用环境友好的水作为反应溶剂，最大化减少有机溶剂和酸性物料的使用，凸显出绿色化学的经济性和可持续发展的理念。
具体实施方式
[0021]以下对本申请的示范性实施例做出说明，其中包括本申请实施例的各种细节以助于理解，应当将他们认为仅仅是示范性的。因此，本领域普通技术人员应当认识到，可以对这里描述的实施例做出各种改变和修改，而不会背离本申请的范围和精神。同样，为了清楚和简明，以下的描述中省略了对公知功能和结构的描述。
[0022]本申请提供一种放射性药物前体的中间体的制备方法，其包括以下步骤：重氮化反应：将N
‑
Boc
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邻联甲苯胺与盐酸和亚硝酸钠进行重氮化反应，得到反应液一，所述反应液一中含有中间体1；偶合反应：将所述反应液一进行纳滤，得到滤液一，再将所述滤液一与1
‑
氨基
‑8‑
萘酚
‑
2,4
‑
二磺酸或其单钠盐进行偶合反应，得到含有Boc
‑
EB的反应液二，再进行纳滤，得到滤液二，所述滤液二中含有中间体2；脱保护基反应：向所述滤液二中加入酸进行脱保护基反应，得到反应液三，冻干，得到所述放射性药物前体的中间体，其结构如式(I)所示，式(I)。
[0023]本申请的制备方法，在偶合反应生成Boc
‑
EB后不进行冻干，也不进行HPLC纯化，而是进行纳滤处理，后续直接加酸即可脱保护基，避免了现有技术中需要依次通过投料、搅拌、检测、后处理、得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.放射性药物前体的中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：重氮化反应：将N
‑
Boc
‑2‑
联甲苯胺与盐酸和亚硝酸钠进行重氮化反应，得到反应液一；偶合反应：将所述反应液一进行纳滤后与1
‑
氨基
‑8‑
萘酚
‑
2,4
‑
二磺酸或其单钠盐进行偶合反应，得到含有Boc
‑
EB的反应液二，再进行纳滤；脱保护基反应：纳滤后加入酸进行脱保护基反应，得到反应液三，冻干，得到所述放射性药物前体的中间体，其结构如式(I)所示，式(I)。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述重氮化反应步骤和偶合反应步骤中，纳滤所使用的滤膜的截留分子量为100~300Da。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，向所述反应液二中加入淬灭剂，再进行纳滤。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述淬灭剂为二硫苏糖醇DTT。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述脱保护基反应步骤中，加入酸调节pH≤2。6.根据权利要求1~5中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述脱保护基反应步骤中，将所述反应液三用水稀释至浓度为0.02~0.08g/mL后再冻干。7.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：何立涛，刘爽，徐新盛，
申请(专利权)人：北京先通国际医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：