本发明专利技术提供了一种3‑甲酰基‑2‑硝基苯甲酸甲酯的合成方法，首先将3‑甲基‑2‑硝基苯甲酸甲酯与氯气发生取代反应得到3‑（二氯甲基）‑2‑硝基苯甲酸甲酯；3‑（二氯甲基）‑2‑硝基苯甲酸甲酯再在相转移催化剂的作用下与氯化锌水溶液发生水解反应得到3‑甲酰基‑2‑硝基苯甲酸甲酯。本发明专利技术提供的3‑甲酰基‑2‑硝基苯甲酸甲酯的合成方法原料廉价易得，合成产生的废水中基本无有机物，只有少量无机盐，易于处理。
Synthesis of methyl 3-formyl-2-nitrobenzoate
【技术实现步骤摘要】
一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法。
技术介绍
尼拉帕尼Niraparib(结构式1)是一种口服PARP抑制剂，主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症，开发用于卵巢癌和乳腺癌，2017年获得美国FDA批准上市。3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯(结构式2)是合成药物尼拉帕尼的一个重要中间体，文献介绍主要路线有以下几种：中国专利CN106496187A报道路线1以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，通过与甲醇在酰氯的条件下酯化得到化合物3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯，3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯在过氧苯甲酰与NBS的CCl4溶液中加热回流12小时，溴化得化合物3-溴甲基-2-硝基苯甲酸甲酯。3-溴甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与乙腈及N-甲基吗啉-N-氧化物水溶液氧化得到产品。该路线用到昂贵的溴化剂和氧化剂，原料成本偏高。美国专利US20100324043A1报道路线2以3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，第一步与原料N,N-二甲基二甲缩醛进行缩合，第二步用高碘酸钠进行氧化得到产品，原料N,N-二甲基二甲缩醛和高碘酸钠也都是价格昂贵，成本偏高。且第一步用溶剂为DMF,反应结束后需要水洗去除溶剂，产生大量高COD废水。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法。实现本专利技术上述目的的技术方案是：一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：(1)3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与氯气发生取代反应得到3-(二氯甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯；(2)3-(二氯甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯在相转移催化剂的作用下与氯化锌水溶液发生水解反应得到3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯；具体反应式如下：优选的，所述步骤(1)中采用紫外光源照射催化。优选的，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与氯气的摩尔比为1：2～10；进一步的，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与氯气的摩尔比为1：2～4。优选的，所述步骤(1)中使用的溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。优选的，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与溶剂的质量比为1：2～20；进一步的，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与溶剂的质量比为1：6～12。优选的，所述步骤(2)中使用的相转移催化剂选自四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵或苄基三乙基氯化铵。优选的，所述3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法中，3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与相转移催化剂、氯化锌的摩尔比为1：0.01～0.1：0.1～0.5；进一步的，所述3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法中，3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与相转移催化剂、氯化锌的摩尔比为1：0.03～0.05：0.15～0.3。优选的，所述步骤(2)中将反应体系pH值保持在6～8以防止酯基水解。优选的，所述步骤(2)中通过滴加碳酸氢钠水溶液以保持反应体系的pH值。本专利技术取得的有益效果：本专利技术提供的3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法原料廉价易得，合成产生的废水中基本无有机物，只有少量无机盐，易于处理。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术作进一步作具体描述，但不局限于此。实施例1在反应瓶中投入50克3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(分子量195.2，0.256mol)和600克二氯甲烷，使用一个250W紫外灯进行光照，缓慢通入氯气控制反应液温度为0～10℃，3小时共通入氯气70克(分子量70.9，0.987mol)，取样监测，至原料3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯剩余0.1％，停止通入氯气，通入氮气赶走产生的氯化氢气体，尾气用碱液吸收；产品纯度92％，通氮气结束后料液直接投下一步反应。向上一步所得反应液中加入2.5克四丁基溴化铵(分子量322.4，7.75mmol)，加入10％氯化锌水溶液100克(分子量136.3，73.4mmol)于20℃～30℃保温搅拌，保温过程中滴加10％碳酸氢钠水溶液使反应体系pH值保持在6～8以防止酯基水解，反应5小时后取样中控，原料3-二氯甲基-2-硝基苯甲酸甲酯剩余0.6％，静置分层，下层有机层用50克水洗涤一次，加压蒸馏回收二氯甲烷，剩余固体料加入150克甲苯，加入到50℃溶清，料冷却到0～5℃，维持0～5℃析晶0.5小时，过滤，滤饼用30克0～5℃甲苯漂洗，40℃鼓风烘干，得淡黄色固体产品43.3克，HPLC色谱纯度99.1％，收率81％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.93(s,3H),7.76(ddd,J＝7.9,7.8,0.6Hz,1H),8.19(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.28(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),9.97(d,J＝0.5Hz,1H)实施例2在反应瓶中投入50克3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(分子量195.2，0.256mol)和300克二氯乙烷，使用一个250W紫外灯进行光照，控温10～20℃缓慢通入氯气，3小时共通入氯气40克(分子量70.9，0.564mol)，取样中控，原料3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯剩余0.1％，产品纯度90％，停止通入氯气，通入氮气赶走产生的氯化氢气体，尾气用碱液吸收。通氮气结束后料液直接投下一步反应。向上一步所得反应液中加入2.5克苄基三乙基氯化铵(分子量227.8，11.0mmol)，加入10％氯化锌水溶液50克(分子量136.3，36.7mmol)于20℃～30℃保温搅拌，保温过程中需要滴加10％碳酸氢钠水溶液使反应体系pH值保持在6～8以防止酯基水解，反应5小时后取样中控，原料3-二氯甲基-2-硝基苯甲酸甲酯剩余0.3％，静置分层，下层有机层用40克水洗涤一次，加压蒸馏回收二氯乙烷，剩余固体料加入150克甲苯，加入到50℃溶清，料冷却到0℃～5℃，维持0℃～5℃析晶0.5小时，过滤，滤饼用30克0～5℃甲苯漂洗，40℃鼓风烘干，得淡黄色固体产品42.8克，HPLC色谱纯度99.3％，收率80％。上述实施例的产物均经核磁和质谱确认。本专利技术提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种3‑甲酰基‑2‑硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)3‑甲基‑2‑硝基苯甲酸甲酯与氯气发生取代反应得到3‑(二氯甲基)‑2‑硝基苯甲酸甲酯；(2)3‑(二氯甲基)‑2‑硝基苯甲酸甲酯在相转移催化剂的作用下与氯化锌水溶液发生水解反应得到3‑甲酰基‑2‑硝基苯甲酸甲酯；具体反应式如下：
【技术特征摘要】
1.一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与氯气发生取代反应得到3-(二氯甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯；(2)3-(二氯甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯在相转移催化剂的作用下与氯化锌水溶液发生水解反应得到3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯；具体反应式如下：2.根据权利要求1所述的3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中采用紫外光源照射催化。3.根据权利要求1所述的3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与氯气的摩尔比为1：2～10。4.根据权利要求3所述的3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与氯气的摩尔比为1：2～4。5.根据权利要求1所述的3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。6.根据权利要求1所述的3-甲酰...
【专利技术属性】
技术研发人员：韦幸红，
申请(专利权)人：常州沃腾化工科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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