一种4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种4‑乙氧基‑1,1,2,4,5,6‑六氢环丁烷并萘‑2‑苯甲酸酯的合成方法，属于有机合成领域。整个过程包括五步反应：去芳构化、增碳联烯、环化反应、还原反应、Mitsunbo酯化。4‑丁炔基苯酚在乙酸碘苯存在下氧化去芳构化；接着在溴化亚铜催化下，炔烃与多聚甲醛、二异丙胺反应，实现炔烃增碳生成联烯；接着在三氟乙醇中，发生环加成反应；接着硼氢化钠高选择还原，最后与对硝基苯甲酸经过Mitsunbo反应得到4‑乙氧基‑1,1,2,4,5,6‑六氢环丁烷并萘‑2‑苯甲酸酯

A synthesis method of 4-ethoxy-1,1,2,4,5,6-hexahydrocyclobutane-naphthalene-2-benzoate

【技术实现步骤摘要】
一种4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯的合成方法
本专利技术涉及有机合成
，特别涉及4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯的合成方法。
技术介绍
天然产物的分类多种多样，而具有全碳环天然产物是天然产物的一类重要的分支，且在合成当中非常困难。小环并中环的全碳并环体系是许多具有生物活性的天然产物的基本骨架，例如TriangeliphthalidesA-D，BiyouyanaginA,Gelispirolide，TrefolaneA,BelamchinanesA-D等活性天然产物都含有全碳[4.6]或者[4.6.6]稠和的基本骨架。4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯作为一类独特的结构单元，同时具备了烯酮、烯烃和酯的结构，可以潜在的在不饱和羰基、烯烃或者酯基的位置方便的引入其他官能团或者官能团化用来合成更多4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯稠环类化合物，其对于进一步构建[4.6.6]稠环类骨架类化合物具有重要意义。因此开发4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯类[4.6.6]全碳稠环化合物制备方法，对于合成复杂全碳并环类天然化合物及探索开发具有该类骨架的新型药物先导化合物都具有重要意义。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯(1)，用于合成更多种类的全碳[4.6.6]稠环骨架类化合物。本专利技术提供的4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯由于具有酯和烯烃结构，因此可以在酯基或者烯烃的位置处方便引入其他官能团或者官能团化烯烃用来合成更多4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯类稠环化合物，其对于进一步构建合成[4.6.6]稠环类骨架类化合物具有重要意义。本专利技术的另一目的在于一种4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯的合成方法，包括以下五个步骤：包括去芳构化、增碳联烯、环化反应、还原反应、Mitsunbo酯化五步反应，反应方程式为：其中，R为硝基、甲基、氰基、酯基、乙烯基、环己基等。具体而言，上述五个步骤如下：第一步、去芳构化：将乙醇、乙醇钠和对丁炔基苯酚2混合，接着加入醋酸碘苯和分子筛反应，得到4-乙氧基-4-丁炔基-2,5-环己二烯酮3；第二步、增碳联烯：将4-乙氧基-4-丁炔基-2,5-环己二烯酮3、多聚甲醛、溴化亚铜和1,4-二氧六环混合，接着加入二异丙胺后加热反应，得到4-乙氧基-4-(3,4-戊二烯基)-2,5-环己二烯酮4；第三步、环化反应：将4-乙氧基-4-(3,4-戊二烯基)-2,5-环己二烯酮4与质子溶剂混合，密封加热反应得到4-乙氧基基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-酮5；第四步、还原反应：将4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-酮5与醇溶剂混合，加入硼氢化钠反应，得到4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-醇6；第五步、Mitsunbo酯化：将4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-醇6、三苯基膦、4-取代苯甲酸和四氢呋喃混合，降温后将偶氮二甲酸二乙酯加入，得到4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯1。进一步地，在上述技术方案中，第一步去芳构化中，所述对丁炔基苯酚2、乙醇钠与醋酸碘苯的摩尔比为1:1.5-2.5:1.2-1.5；反应温度为0-25℃，反应时间为2-6小时。分子筛选自4A分子筛或5A分子筛，使用前经活化处理。第一步反应后处理为，反应结束后，向反应体系中加入硫代硫酸钠和碳酸氢钠淬灭反应，然后水洗，食盐水洗涤，有机层旋干，柱层析后得到4-乙氧基-4-丁炔基-2,5-环己二烯酮。进一步地，在上述技术方案中，第二步增碳联烯中，4-乙氧基-4-丁炔基-2,5-环己二烯酮3、二异丙胺、多聚甲醛与溴化亚铜摩尔比为1:2.0-2.5:2.0-2.5:0.2-0.25。第二步反应后处理为，反应结束后，将体系冷却至室温，硅藻土过滤，减压蒸馏，柱层析纯化，得到4-取代-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮。进一步地，在上述技术方案中，第三步环化反应中，质子溶剂选自三氟乙醇或六氟异丙醇；反应温度为在150-180℃下进行，反应时间为24-50小时。第三步后处理为，反应结束后，将体系冷却至室温，减压蒸馏除去质子性溶剂，柱层析纯化，得到4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-酮。进一步地，在上述技术方案中，第四步还原反应中，醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-酮5与硼氢化钠摩尔比为1:1.5-2.5。第四步反应的后处理为反应结束后，减压条件下去除甲醇，残留物采用柱层析方法进行纯化，获得4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-醇。进一步地，在上述技术方案中，第五步Mitsunbo酯化中，4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-醇6、三苯基膦、对硝基苯甲酸与偶氮二甲酸二乙酯摩尔比为1:2-5:2-5:2-5。其中，三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯为等当量；反应在0-25℃下进行，反应时间为4-12小时。第五步的后处理为反应结束后，向反应体系中加入碳酸氢钠淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释，随后有机相依次用水洗，再选用食盐水洗涤，之后，将有机相旋干，减压条件下去除溶剂，残留物采用柱层析方法进行纯化，获得4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯。专利技术有益效果本专利技术4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯的合成方法简单，操作简便，所使用的原料无毒且易于获得，反应过程中不涉及到贵金属催化剂，合成成本低廉，有利于大规模的生产和推广；此外，该方法制备得到的目标产物的产率高，纯度高。同时4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯由于具有酯基和烯烃结构，能够用于合成含有全碳[4.6.6]稠环骨架类化合物，并有成为构建含有全碳[4.6.6]稠环骨架类药物小分子中间体的潜力。附图说明图1为本专利技术实施例1中4-乙氧基-4-丁炔基-2,5-环己二烯酮的核磁共振氢谱；图2为本专利技术实施例1中4-乙氧基-4-丁炔基-2,5-环己二烯酮的核磁共振碳谱；图3为本专利技术实施例1中4-乙氧基-4-(3,4-戊二烯基)-2,5-环己二烯酮的核磁共振氢谱；图4为本专利技术实施例1中4-乙氧基-4-(3,4-戊二烯基)-2,5-环己二烯酮的核磁共振碳谱；图5为本专利技术实施例1中4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-酮的核磁共振氢谱；图6为本专利技术实施例1中4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-酮的核磁共振碳谱；图7为本专利技术实施例1中4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-醇的核磁共振氢谱；图8为本专利技术实施例1中4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-醇的核磁共振碳谱；图9为本专利技术实施例1中4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-对硝基苯甲酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4‑乙氧基‑1,1,2,4,5,6‑六氢环丁烷并萘‑2‑苯甲酸酯的合成方法，其特征在于：包括去芳构化、增碳联烯、环化反应、还原反应、Mitsunbo酯化五步反应，反应方程式为：

【技术特征摘要】
1.一种4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯的合成方法，其特征在于：包括去芳构化、增碳联烯、环化反应、还原反应、Mitsunbo酯化五步反应，反应方程式为：其中，R选自：硝基、甲基、氰基、酯基、乙烯基或环己基。2.根据权利要求1所述4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯的合成方法，其特征在于：第一步、去芳构化：将乙醇、乙醇钠和4-丁炔基苯酚2混合，接着加入醋酸碘苯和分子筛反应，得到4-乙氧基-4-丁炔基-2,5-环己二烯酮3；第二步、增碳联烯：将4-乙氧基-4-丁炔基-2,5-环己二烯酮3、多聚甲醛、溴化亚铜和1,4-二氧六环混合，接着加入二异丙胺后加热反应，得到4-乙氧基-4-(3,4-戊二烯基)-2,5-环己二烯酮4；第三步、环化反应：将4-乙氧基-4-(3,4-戊二烯基)-2,5-环己二烯酮4与质子溶剂混合，密封加热反应得到4-乙氧基基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-酮5；第四步、还原反应：将4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-酮5与醇溶剂混合，加入硼氢化钠反应，得到4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-醇6；第五步、Mitsunbo酯化：将4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-醇6、三苯基膦、4-取代苯甲酸和四氢呋喃混合，降温后将偶氮二甲酸二乙酯加入，得到4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-对硝基苯甲酸酯1。3.根据权利要求1或2所述4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯的合成方法，其特征在于：第一步去芳构化中，所述4-丁炔基苯酚2、乙醇钠与醋酸碘苯的摩尔比为1:1.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟圣先，牛永生，魏静静，韩楚楚，胡春旺，杨波，张贝宁，曹巧红，王晓歌，
申请(专利权)人：安阳工学院，
类型：发明
国别省市：河南,41