用噬菌体治疗肥胖症、炎症或代谢病症的方法和组合物技术

在多种实施方案中公开的本公开涉及用噬菌体治疗肥胖症、炎症或肥胖症相关的代谢病症的方法和组合物以及制备所述组合物的方法。

Methods and compositions for the treatment of obesity, inflammation or metabolic disorders with phage

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用噬菌体治疗肥胖症、炎症或代谢病症的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年3月14日提交的美国临时申请号62/471,248的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
本公开大体上涉及用噬菌体治疗肥胖症、炎症或肥胖症相关代谢病症的方法和组合物以及制备该组合物的方法。
技术介绍
肥胖症已成为全世界的流行病。在过去的几十年里，美国的超重率和肥胖率急剧上升，最高有37％的美国人(即1.2亿人)符合肥胖的标准2。在美国，2013年至2014年，男性的肥胖症患病率为35％，女性为40％2。6％的美国成年人是病态肥胖，这自1986年以来增加了400％9,10。在儿童和青少年中，肥胖症的患病率在2010年为17％7。肥胖症通常是许多其他慢性疾病如糖尿病、心脏病发作(heartattacks)、中风和某些癌症的主要原因3。肥胖症导致心脏病、脂肪肝、骨关节炎、抑郁症和某些癌症，导致生活质量下降和医疗成本飞涨4,5。
技术实现思路
在多种实施方案中公开的本公开内容涉及用噬菌体治疗肥胖症、炎症或肥胖症相关代谢病症的方法和组合物以及制备该组合物的方法。在多种实施方案中，公开了用于改变受试者的肠道微生物组以治疗肥胖症、炎症或肥胖症相关代谢病症的组合物，其包括有效降低受试者的肠道微生物组中的病原体的浓度的一定量的噬菌体株和药学上可接受的赋形剂，其中所述病原体的浓度诱导肥胖症、炎症或肥胖症相关代谢病症，并且噬菌体株具有对病原体物种特异的感染性。在多种实施方案中，公开了制备多种实施方案的组合物的方法，其包括：通过将病原体暴露于噬菌体株并检测病原体的感染或裂解来表征噬菌体株；以及当检测到病原体的感染或裂解时，将噬菌体株与药学上可接受的赋形剂组合。在多种实施方案中，公开了用于改变受试者的肠道微生物组以治疗肥胖症、炎症或肥胖症相关代谢病症的方法，该方法包括：向具有如下的肠道微生物组的受试者施用一定量的噬菌体株，所述肠道微生物组具有诱导肥胖症、炎症或肥胖症相关代谢病症的病原体浓度，其中一定量的噬菌体株降低了病原体的浓度，并且噬菌体株具有对病原体物种特异的感染性。在多种实施方案中，公开了制备用于改变受试者的肠道微生物组以治疗肥胖症、炎症或肥胖症相关代谢病症的组合物的方法，该方法包括：鉴定病原体，其中受试者的肠道微生物组中的病原体浓度诱导肥胖症、炎症或肥胖症相关代谢病症；通过将病原体暴露于噬菌体株并检测病原体的感染或裂解来表征噬菌体株；以及当检测到病原体的感染或裂解时，通过将噬菌体株与药学上可接受的赋形剂组合，来制备用于改变受试者的肠道微生物组以治疗肥胖症、炎症或肥胖症相关代谢病症的组合物。附图说明为了进一步理解本公开的本质、目的和优点，应参考以下详细描述，并结合以下附图阅读。其中：图1A、1B、1C、1D、1E、1F、1G、1H和1I是显示各种实施方案的不同噬菌体株对阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)菌株B29的裂解活性的图示。图2是显示，与具有阴沟肠杆菌菌株B29定殖(colonized)的肠道微生物组的对照小鼠相比，用噬菌体处理的、具有阴沟肠杆菌菌株B29定殖的肠道微生物组的小鼠体重增加停滞的图示。图3是显示设计用于测量噬菌体处理功效的研究的图示，所述噬菌体处理在暴露于阴沟肠杆菌菌株B29之前、在暴露于阴沟肠杆菌菌株B29之后但在肥胖症发生之前、以及在由于阴沟肠杆菌菌株B29对肠道微生物群的定殖而发生肥胖症之后施用。具体实施方式根据需要，本文公开了本公开的详细实施方案；然而，应该理解，所公开的实施方案仅仅是示例性的，并且可以以多种形式和替代形式实施。附图不一定按比例；某些特征可能被扩大或最小化以显示特定组件的细节。因此，本文公开的具体结构和功能细节不应被解释为限制性的，而仅仅作为用于教导本领域技术人员的代表性基础。除了在实施例中或另外明确指出之外，本说明书中表示反应和/或用途的条件或材料的量的所有数值应理解为由“约”修饰。首字母缩写或其他缩写的第一个定义适用于本文相同缩写的所有后续用法，并经必要的变更适用于最初定义的缩写的正常语法变体。并且，除非另有明确说明，否则性能的测量是通过之前或之后引用的用于相同性能的相同技术确定的。除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。还应理解，本公开不限于下面描述的具体实施方案和方法，因为具体的组分和/或条件当然可以变化。此外，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案，并不旨在以任何方式进行限制。还必须注意，如说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。例如，以单数形式对组分的引用旨在包括多个组分。术语“或”与“和”可以互换使用，并且可以理解为表示“和/或”。术语“包含”与“包括”、“具有”、“含有”或“由......表征”同义。这些术语是包含性的和开放式的，并且不排除另外的、未列举的要素或方法步骤。短语“由......组成”排除了权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。当该短语出现在权利要求主体的条款中，而不是紧接在序言之后时，它仅限制该条款中规定的要素；其他要素不被排除在整个权利要求之外。短语“基本上由......组成”将权利要求的范围限制于指定的材料或步骤，以及不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新颖特征的那些材料或步骤。可以替代地使用术语“包含”、“由......组成”和“基本上由......组成”。当使用这三个术语中的一个时，当前公开和要求保护的主题可以包括使用其他两个术语中的任一个。术语“多个”和“至少两个”可互换使用。术语“病原体”应理解为意指能够成为受试者的微生物组的一部分并且能够在成为微生物组的一部分时诱导肥胖症、炎症和/或肥胖症相关的代谢病症的任何微生物，例如细菌、真菌或原生生物。术语“微生物组”是指在特定环境中的微生物(细菌、真菌、原生生物)、它们的遗传元件(基因组)的总体。微生物组可以是肠道微生物组(gutmicrobiome)(即，肠道微生物组(intestinalmicrobiome))。除非另有说明，否则术语“噬菌体(bacteriophage)”和“噬菌体(phage)”可互换使用，并且可包括天然存在的噬菌体和重组的噬菌体。或者，术语“噬菌体”可以指能够感染真菌或原生生物的病毒。“天然存在的”噬菌体是从天然或人造环境中分离的、未经基因工程修饰的噬菌体。“重组噬菌体”是包含通过将异源核酸序列插入基因组或从基因组中去除核酸序列而进行遗传修饰的基因组的噬菌体。在一些实施方案中，天然存在的噬菌体的基因组通过重组DNA技术修饰以将异源核酸序列引入基因组的确定位点。在其他实施方案中，天然存在的噬菌体的基因组通过重组DNA技术修饰以去除例如编码毒素的核酸序列。术语“菌株”是指微生物或噬菌体，具有其在本领域中使用的常规含义，即通常是指示微生物(在确定的物种内)或噬菌体(在确定的物种内)的遗传变体或亚型的低分类学等级。最可能但非必要的是，不同菌株的噬菌体对于细菌的不同菌株的感染具有不同的特异性。术语“多核苷酸”、“核苷酸”或“核苷酸序列”在本公开中可互换使用。它们是指任意长度的聚合形式的核苷酸(脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)，或其类似物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于改变受试者的肠道微生物组以治疗肥胖症、炎症或肥胖症相关的代谢病症的组合物，其包含有效降低受试者的肠道微生物组中的病原体的浓度的一定量的噬菌体株和药学上可接受的赋形剂，其中所述病原体的浓度诱导肥胖症、炎症或肥胖症相关的代谢病症，并且所述噬菌体株具有对所述病原体的物种特异的感染性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.03.14 US 62/471,2481.一种用于改变受试者的肠道微生物组以治疗肥胖症、炎症或肥胖症相关的代谢病症的组合物，其包含有效降低受试者的肠道微生物组中的病原体的浓度的一定量的噬菌体株和药学上可接受的赋形剂，其中所述病原体的浓度诱导肥胖症、炎症或肥胖症相关的代谢病症，并且所述噬菌体株具有对所述病原体的物种特异的感染性。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述病原体属于肠杆菌属。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述病原体是阴沟肠杆菌菌株B29。4.根据权利要求1所述的组合物，其中，当被所述噬菌体株感染时，所述病原体在至少约12小时内不会对所述噬菌体株产生抗性。5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述噬菌体株通过感染和裂解所述病原体来降低所述病原体的浓度。6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述噬菌体株感染所述病原体或所述病原体的物种所特有的结合位点或表面受体。7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述噬菌体株的量可有效降低受试者的肠道微生物组中所述病原体产生的内毒素的浓度。8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述内毒素包括脂多糖。9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述噬菌体株是能够感染和裂解所述病原体的分离的噬菌体株的突变体或重组噬菌体。10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述噬菌体株不能感染所述病原体以外的其他微生物或细胞或来自所述病原体的物种的其他病原体。11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述噬菌体株的基因组缺乏编码毒素或毒力因子的多核苷酸。12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述噬菌体株是干燥的。13.一种制备权利要求1所述的组合物的方法，其包括：通过将所述病原体暴露于所述噬菌体株并检测所述病原体的感染或裂解来表征所述噬菌体株；以及当检测到所述病原体的感染或裂解时，将所述噬菌体株与药学上可接受的赋形剂组合。14.根据权利要求13所述的方法，其中表征包括将来自所述病原体的物种的第二病原体暴露于所述噬菌体株并检测所述第二病原体的感染或裂解，并且组合包括当检测到所述第二病原体被所述噬菌体株感染或裂解时，将所述噬菌体株与药学上可接受的赋形剂组合。15.根据权利要求13所述的方法，其中表征包括将与所述病原体的物种不同的物种的第二病原体暴露于所述噬菌体株并检测所述第二病原体的感染或裂解，并且组合包括当没有检测到所述第二病原体被所述噬菌体株感染或裂解时，将所述噬菌体株与药学上可接受的赋形剂组合。16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述噬菌体株是至少两种不同的噬菌体株，其中每种噬菌体株具有对所述病原体的物种特异的感染性。17.根据权利要求16所述的组合物，其中每种噬菌体株的基因组与其他噬菌体株的基因组的核苷酸序列同一性小于100％。18.根据权利要求1所述的组合物，其中所述噬菌体株是2至10种不同的噬菌体株，其中每种噬菌体株具有对所述病原体的物种特异的感染性。19.一种制备权利要求16所述的组合物的方法，其包括：通过将所述病原体分别暴露于每种噬菌体株并检测所述病原体的感染或裂解来表征噬菌体株；从感染或裂解病原体的噬菌体株中选择至少两种不同的噬菌体株；以及将所述至少两种不同的噬菌体株与药学上可接受的赋形剂组合。20.根据权利要求1所述的组合物，其还包括一定量的第二噬菌体株，其有效降低受试者的肠道微生物组内与所述病原体的物种不同的物种的第二病原体的浓度，其中所述第二病原体诱导肥胖症、炎症或肥胖症相关的代谢病症，并且所述第二噬菌体株具有对所述第二病原体的物种特异的感染性。21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述第二噬菌体株是至少两种不同的第二噬菌体株，其中每种第二噬菌体株具有对所述第二病原体的物种特异的感染性。22.根据权利要求21所述的组合物，其中每种第二噬菌体株的基因组与其他第二噬菌体株的基因组的核苷酸序列同一性小于100％。23.根据权利要求20所述的组合物，其中所述第二噬菌体株是2至10种不同的第二噬菌体株，其中每种第二噬菌体株具有对所述第二病原体的物种特异的感染性。24.一种制备权利要求20所述的组合物的方法，其包括：通过将所述病原体暴露于所述噬菌体株并检测所述病原体的感染或裂解来表征所述噬菌体株；通过将所述第二病原体暴露于所述第二噬菌体株并检测所述第二病原体的感染或裂解来表征所述第二噬菌体株；以及当检测到所述病原体和所述第二病原体的感染或裂解时，将所述噬菌体株和所述第二噬菌体株与药学上可接受的赋形剂组合。25.根据权利要求20所述的组合物，其还包括一定量的第三噬菌体株，其有效降低受试者的肠道微生物组内与所述病原体和第二病原体的物种不同的物种的第三病原体的浓度，其中所述第三病原体诱导肥胖症、炎症或肥胖症相关的代谢病症，并且所述第三噬菌体株具有对所述第三病原体的物种特异的感染性。26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述第三噬菌体株是至少两种不同的第三噬菌体株，其中每种第三噬菌体株具有对所述第三病原体的物种特异的感染性。27.根据权利要求26所述的组合物，其中每种第三噬菌体株的基因组与其他第三噬菌体株的基因组的核苷酸序列同一性小于100％。28.根据权利要求25所述的组合物，其中所述第三噬菌体株是2至10种不同的第三噬菌体株，其中每种第三噬菌体株具有对所述第三病原体的物种特异的感染性。29.一种制备权利要求25所述的组合物的方法，其包括：通过将所述病原体暴露于所述噬菌体株并检测所述病原体的感染或裂解来表征所述噬菌体株；通过将所述第二病原体暴露于所述第二噬菌体株并检测所述第二病原体的感染或裂解来表征所述第二噬菌体株；通过将所述第三病原体暴露于所述第三噬菌体株并检测所述第三病原体的感染或裂解来表征所述第三噬菌体株；以及当检测到所述病原体、所述第二病原体和所述第三病原体的感染或裂解时，将所述噬菌体株、所述第二噬菌体株和所述第三噬菌体株与药学上可接受的赋形剂组合。30.根据权利要求25所述的组合物，其还包括一定量的第四噬菌体株，其有效降低受试者的肠道微生物组内与所述病原体、第二病原体和第三病原体的物种不同的物种的第四病原体的浓度，其中所述第四病原体诱导肥胖症、炎症或肥胖症相关的代谢病症，并且所述第四噬菌体株具有对所述第四病原体的物种特异的感染性。31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述第四噬菌体株是至少两种不同的第四噬菌体株，其中每种第四噬菌体株具有对所述第四病原体的物种特异的感染性。32.根据权利要求31所述的组合物，其中每种第四噬菌体株的基因组与其他第四噬菌体株的基因组的核苷酸序列同一性小于100％。33.根据权利要求31所述的组合物，其中所述第四噬菌体株是2至10种不同的第四噬菌体株，其中每种第四噬菌体株具有对所述第四病原体的物种特异的感染性。34.一种制备权利要求30所述的组合物的方法，其包括：通过将所述病原体暴露于所述噬菌体株并检测所述病原体的感染或裂解来表征所述噬菌体株；通过将所述第二病原体暴露于所述第二噬菌体株并检测所述第二病原体的感染或裂解来表征所述第二噬菌体株；通过将所述第三病原体暴露于所述第三噬菌体株并检测所述第三病原体的感染或裂解来表征所述第三噬菌体株；通过将所述第四病原体暴露于所述第四噬菌体株并检测所述第四病原体的感染或裂解来表征所述第四噬菌体株；以及当检测到所述病原体、所述第二病原体、所述第三病原体和所述第四病原体的感染或裂解时，将所述噬菌体株、所述第二噬菌体株、所述第三噬菌体株和所述第四噬菌体株与药学上可接受的赋形剂组合。35.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是适于口服的载体，并且所述噬菌体株分散在整个载体中。36.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂能够将至少一部分量的噬菌体株以活性状态递送至受试者的肠道微生物组，使得所述至少一部分量的噬菌体株能够感染和裂解病原体。37.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包括延长释放相，其能够在一段时间内将至少一部分量的噬菌体株释放到受试者的肠道微生物组中。38.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包括立即释放相，其能够基本上立即将至少一部分量的噬菌体株释放到受试者的肠道微生物组中。39.根据权利要求1-12、16-18、20-23、25-28、30-33或35-38中任一项所述的组合物，其还包括一定量的、能够定殖受试者的肠道微生物组的益生菌微生物。40.一种药物组合物，其包括权利要求1-12、16-18、20-23、25-28、30-33或35-38中任一项所述的化合物，其中所述药物组合物是凝胶胶囊、片剂、丸剂、锭剂、胶囊、微胶囊、液体或糖浆。41.一种口服产品，其包括权利要求1-12、16-18、20-23、25-28、30-33或35-38中任一项所述的化合物，其中口服产品是半固体食品、固体食品、半固体或固体可匙取食品、糖果、饮料或乳制品。42.一种乳制品，其包括权利要求1-12、16-18、20-23、25-28、30-33或35-38中任一项所述的化合物，其中所述乳制品是冰淇淋、牛奶、奶粉、酸奶、开菲尔或夸克。43.一种用于改变受试者的肠道微生物组以治疗肥胖症、炎症或肥胖症相关的代谢病症的方法，所述方法包括：向具有肠道微生物组的受试者施用一定量的噬菌体株，所述肠道微生物组具有诱导肥胖症、炎症或肥胖症相关代谢病症的一定浓度的病原体，其中所述一定量的噬菌体株降低了所述病原体的浓度，并且所述噬菌体株具有对所述病原体的物种特异的感染性。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述施用使所述病原体的浓度降低至少约5％。45.根据权利要求43所述的方法，其中所述施用使所述病原体的浓度降低至少约35％。46.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳拉·克拉克·桥水，赵公泽，
申请(专利权)人：布莱阿姆青年大学，
类型：发明
国别省市：美国,US