偏头痛生物标志物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体地涉及偏头痛生物标志物及其应用。本发明专利技术提出了用于偏头痛的生物标志物，包括选自下列中的至少一种：多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)和/或其类似物，普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和/或其类似物，Bacteroides intestinalis和/或其类似物和Anaerotruncus colihominis和/或其类似物。本发明专利技术提出了用于早期诊断偏头痛的生物标志物，以及偏头痛的诊断和患病风险评估方法，可以解决现有偏头痛诊断方法不能做到早期预警、不能预测偏头痛发病等缺点。

Biomarkers of migraine and their application

【技术实现步骤摘要】
偏头痛生物标志物及其用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体地涉及偏头痛生物标志物及其用途。具体地，本专利技术涉及偏头痛或相关疾病的生物标志物、诊断或预测偏头痛或相关疾病风险的方法、试剂盒及偏头痛生物标志物在制备试剂盒中的用途。
技术介绍
偏头痛(英语：Migraine)，是一种出现反复轻度或重度头痛的慢性疾病，通常伴有各种自主神经系统症状。偏头痛通常是局部、反复发作和自限性的严重头痛，并伴有自主神经系统的相关症状。有偏头痛史的人群中有15-30％都有病发先兆，并且有偏头痛病发先兆的人群，还经常出现无先兆即发病的情况。疼痛剧烈程度、头痛持续时间和发作频率则因人而异。持续时间超过72小时的偏头痛被称为偏头痛持续状态。全球范围内，近15％的人(或约十亿人)饱受偏头痛的困扰。在美国，每年约有6％的男性和18％的女性出现过一次偏头痛，而他们一生中患偏头痛的风险分别为18％和43％。在欧洲，有12-28％的人在他们一生中的某个时候曾患过偏头痛，与此同时，约有6-15％的成年男性和14-35％成年女性每年至少出现一次偏头痛。在亚洲和非洲国家，偏头痛的发病率比西方国家略低一些。慢性偏头痛发生在大约1.4％至2.2％的人口当中。因此，对于偏头痛的早期诊断以及发现仍有待改进。本领域迫切需要对偏头痛生物标志物进行进一步的研究。
技术实现思路
本申请是基于专利技术人对以下事实和问题的发现和认识作出的：肠道微生物是存在于人体肠道中的微生物群落，是人体的“第二基因组”。人体肠道菌群和宿主构成一个相互关联的整体，肠道微生物不仅能降解食物中消化的营养成分、宿主维生素以及其他的一些营养物质，还能促进肠上皮细胞的分化与成熟，从而激活肠道免疫系统以及调节宿主能量存储与代谢，这些在人体的消化吸收、免疫反应、代谢活性等方面都发挥着重要的作用。因此，本专利技术专利技术人通过对偏头痛患者以及健康人群的肠道菌群以及基因序列进行分析，从而筛选出与偏头痛病相关性高的生物标志物，并且利用该标志物能够准确地诊断偏头痛或相关疾病，并且可以用于监测治疗效果。因此，本专利技术目的在于提供用于评估偏头痛风险或者早期诊断偏头痛的生物标志物，以及偏头痛的诊断和患病风险评估方法，可以解决现有偏头痛诊断方法不能做到早期预警、不能预测偏头痛发病以及发展的趋势等缺点。从而可以应用于预测偏头痛发病以及发展的趋势，以及应用于疾病病理分型。据认为，由于以下原因，偏头痛相关的生物标记物对早期诊断是有价值的。第一，本专利技术的标记物具有特异性和灵敏性。第二，粪便的分析保证准确性、安全性、可负担性和患者依从性。并且粪便的样本是可运输的。基于聚合酶链反应(PCR)的试验舒适且无创，所以人们会更容易参与给定的筛选程序。第三，本专利技术的标记物还可以用作用于对偏头痛患者进行治疗监测的工具以检测对治疗的响应。根据本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种生物标志物。根据本专利技术的实施例，该生物标志物包括选自下列中的至少一种：多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和/或其类似物，普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)和/或其类似物，Bacteroidesintestinalis和/或其类似物，和Anaerotruncuscolihominis和/或其类似物，所述多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)类似物与多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)的基因组序列相比，比对相似度在85％以上，所述普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)类似物与普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)的基因组序列相比，比对相似度在85％以上，所述Bacteroidesintestinalis类似物与Bacteroidesintestinalis的基因组序列相比，比对相似度在85％以上，所述Anaerotruncuscolihominis类似物与Anaerotruncuscolihominis的基因组序列相比，比对相似度在85％以上。这些生物标志物均可以作为偏头痛检测的生物学标记物，可以通过确定对象肠道菌群中是否存在这些标志物中的一种或者两种或者多种，从而有效地确定检测对象是否患有或者易感偏头痛(即预测患有偏头痛的风险)，并且还可以进一步将这些生物标志物用于监控偏头痛患者的治疗效果。另外，当健康样本量足够多的时候，本领域技术人员还可以根据检验和计算方法，得到每个生物标志物在肠道中的正常值或者正常的范围，从而用来指示每种标志物在健康样本中的含量，由此，通过对检测样本中这些生物标志物的至少一种在肠道菌群中的含量进行检测，来确定对象是否患有或者易感偏头痛，同时可以用来监控偏头痛患者的治疗效果的效率。而且本领域技术人员可知的是，当某种未知的微生物或者某种核酸来源的某些基因序列与某种已知菌株的基因序列相比，比对相似度在85％以上的时候，即可认为该微生物与该菌株属于同一属，或者可以将基因序列归类到与该菌株同属，而同属的微生物通常具有相同或相似的功能，因此，也可以利用这些类似物作为偏头痛的标志物。本专利技术中比对相似性，也可以称为比对相似度，是指序列比对过程中目标序列(待确定的序列)和参考序列(已知序列)之间相同碱基或氨基酸残基序列所占比例的大小。根据本专利技术的实施例，所述生物标志物选自多形拟杆菌VPI-5482(BacteroidesthetaiotaomicronVPI-5482)，普拉梭菌A2-165(FaecalibacteriumprausnitziiA2-165)，BacteroidesintestinalisDSM17393或AnaerotruncuscolihominisDSM17241中的至少一种。这些生物标志物作为多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)，普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)，Bacteroidesintestinalis和Anaerotruncuscolihominis的代表性菌株，均可以用来指示偏头痛或者偏头痛相关疾病的患病状态或者患病风险。根据本专利技术的实施例，所述多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)类似物与多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)的基因组序列相比，比对相似度在95％以上，所述普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)类似物与普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)的基因组序列相比，比对相似度在95％以上，所述Bacteroidesintestinalis类似物与Bacteroidesintestinalis的基因组序列相比，比对相似度在95％以上，所述Anaerotruncuscolihominis类似物与Anaerotruncuscolihominis的基因组序列相比，比对相似度在95％以上。本领域技术人员可知的是，当某种未知微生物或者某种核酸来源的基因序列与某种已知菌株相比，比对相似度在95％以上的时候，即可认为该微生物与该菌株同种，或者可以将基因序列归类到与该菌株同种。由此，本领域本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于偏头痛的生物标志物，其特征在于，包括选自下列中的至少一种：多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)和/或其类似物，普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和/或其类似物，Bacteroides intestinalis和/或其类似物，和Anaerotruncus colihominis和/或其类似物，所述多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)类似物与多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)的基因组序列相比，比对相似度在85％以上，所述普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)类似物与普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)的基因组序列相比，比对相似度在85％以上，所述Bacteroides intestinalis类似物与Bacteroides intestinalis的基因组序列相比，比对相似度在85％以上，所述Anaerotruncus colihominis类似物与Anaerotruncus colihominis的基因组序列相比，比对相似度在85％以上；任选地，所述生物标志物选自多形拟杆菌VPI‑5482(Bacteroides thetaiotaomicron VPI‑5482)，普拉梭菌A2‑165(Faecalibacterium prausnitzii A2‑165)，Bacteroides intestinalis DSM 17393，或Anaerotruncus colihominis DSM 17241中的至少一种；任选地，所述多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)类似物与多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)的基因组序列相比，比对相似度在95％以上，所述普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)类似物与普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)的基因组序列相比，比对相似度在95％以上，所述Bacteroides intestinalis类似物与Bacteroides intestinalis的基因组序列相比，比对相似度在95％以上，所述Anaerotruncus colihominis类似物与Anaerotruncus colihominis的基因组序列相比，比对相似度在95％以上。...

【技术特征摘要】
1.一种用于偏头痛的生物标志物，其特征在于，包括选自下列中的至少一种：多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和/或其类似物，普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)和/或其类似物，Bacteroidesintestinalis和/或其类似物，和Anaerotruncuscolihominis和/或其类似物，所述多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)类似物与多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)的基因组序列相比，比对相似度在85％以上，所述普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)类似物与普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)的基因组序列相比，比对相似度在85％以上，所述Bacteroidesintestinalis类似物与Bacteroidesintestinalis的基因组序列相比，比对相似度在85％以上，所述Anaerotruncuscolihominis类似物与Anaerotruncuscolihominis的基因组序列相比，比对相似度在85％以上；任选地，所述生物标志物选自多形拟杆菌VPI-5482(BacteroidesthetaiotaomicronVPI-5482)，普拉梭菌A2-165(FaecalibacteriumprausnitziiA2-165)，BacteroidesintestinalisDSM17393，或AnaerotruncuscolihominisDSM17241中的至少一种；任选地，所述多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)类似物与多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)的基因组序列相比，比对相似度在95％以上，所述普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)类似物与普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)的基因组序列相比，比对相似度在95％以上，所述Bacteroidesintestinalis类似物与Bacteroidesintestinalis的基因组序列相比，比对相似度在95％以上，所述Anaerotruncuscolihominis类似物与Anaerotruncuscolihominis的基因组序列相比，比对相似度在95％以上。2.一种诊断对象是否患有偏头痛或相关疾病或者预测对象是否患有偏头痛或相关疾病的风险的方法，其特征在于，所述方法用于非疾病的诊断目的，包括：(1)从所述对象中采集样本；(2)确定步骤(1)中获得的所述样本中根据权利要求1所述的生物标志物的相对丰度信息；(3)将步骤(2)中所述的相对丰度信息与参考数据集或参考值进行比较；优选地，所述参考数据集包括来自多个偏头痛患者和多个健康对照的样本中的根据权利要求1所述的生物标志物的相对丰度信息。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在将步骤(2)中所述的相对丰度信息与参考数据集进行比较的步骤中，还包括执行多元统计模型以获得患病概率；优选地，所述多元统计模型为随机森林模型。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述患病概率大于阈值表明所述对象患有偏头痛或相关疾病或者有患有偏头痛或相关疾病的风险；优选地，所述阈值为0.5。5.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，当与参考值比较时，所述多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和/或其类似物、所述普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)和/或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭锐进，王奇，贾慧珏，鞠艳梅，
申请(专利权)人：深圳华大生命科学研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44