亚型特异性、背景许可性TGFβ1抑制剂及其用途制造技术

本公开是TGFβ1的亚型特异性、背景许可性抑制剂在治疗涉及TGFβ1失调的疾病中的治疗用途。

Subtype specific and background permissive TGF \u03b2 1 inhibitors and their applications

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】亚型特异性、背景许可性TGFβ1抑制剂及其用途相关申请根据35U.S.C.§119(e)，本国际申请请求下列申请的优先权和利益：2017年1月6日提交的美国临时专利申请号62/443,615；2017年1月31日提交的美国临时专利申请号62/452,866；2017年6月2日提交的美国临时专利申请号62/514,417；2017年7月7日提交的美国临时专利申请号62/529,616；2017年8月24日提交的美国临时专利申请号62/549,767；2017年9月13日提交的美国临时专利申请号62/558,311；2017年11月13日提交的美国临时专利申请号62/585,227；2017年11月17日提交的美国临时专利申请号62/587,964；和2017年11月20日提交的美国临时专利申请号62/588,626，其全部内容各自明确通过引用并入本文。序列表本申请包含序列表，其已经以ASCII格式电子提交，并且其全部内容通过引用并入本文。在2018年1月5日创建的所述ASCII拷贝命名为127036-02020_ST25.txt，大小为221,821字节。
技术介绍
生长因子的转化生长因子β(TGFβ)超家族参与许多调节不同生物过程的信号级联反应，包括但不限于：细胞生长的抑制、组织稳态、细胞外基质(ECM)重塑、内皮间质转化(EMT)、细胞迁移和侵袭、免疫调节/抑制，以及间质上皮转化。关于ECM重塑，TGFβ信号传导可以增加成纤维细胞群和ECM沉积(例如，胶原蛋白)。在免疫系统中，TGFβ配体调节T调节细胞功能以及免疫前体细胞生长和体内平衡的维持。在正常的上皮细胞中，TGFβ是有效的生长抑制剂和细胞分化的促进剂。然而，随着肿瘤的发展和进展，它们经常失去对TGFβ的负生长应答。在这种情况下，TGFβ可能成为肿瘤发展的促进剂，因为它能够刺激血管生成、改变基质环境，并诱导局部和全身免疫抑制。由于这些和其他原因，TGFβ已成为许多临床适应症的治疗靶标。尽管许多研究组迄今已经做出很多努力，但TGFβ治疗剂的成功临床开发一直具有挑战性。临床前研究(包括大鼠和狗)的观察结果揭示了在体内与抑制TGFβ相关的某些毒性。此外，尽管迄今已经开发了几种TGFβ抑制剂，但由于副作用，大多数靶向TGFβ的临床程序已经中断(例如，WO2017/156500中的总结)。因此，尽管有直接和间接证据表明TGFβ信号传导参与例如癌症和纤维化等疾病的进展，但市场上没有安全有效的TGFβ治疗剂。在增生性病症中，TGFβ的失调也与骨髓纤维化有关，骨髓纤维化是一种以克隆性骨髓增生、异常细胞因子产生、髓外造血和骨髓纤维化为特征的骨髓疾病。尽管已经在该疾病的发病机制中鉴定出JAK2、MPL和CALR中的体细胞突变，但是FDA批准用于治疗骨髓纤维化的JAK1/JAK2抑制剂Ruxolitinib(Jakafi)尚未证实其在改善患者中已建立的骨髓纤维化方面的功效。因此，需要用于抑制TGFβ信号传导的改进方法和组合物，所述改进方法和组合物可用于有效和安全地治疗涉及TGFβ1的疾病和病症，包括例如增殖性病症(例如癌症)、纤维化和炎症。
技术实现思路
本专利技术包含认为在多种来源中阻断TGFβ激活可以在治疗涉及ECM方面和TGFβ失调的免疫方面两者的许多疾病中提供更大的临床效果。因此，本文提供了用TGFβ1抑制剂治疗这种疾病的改进方法，所述TGFβ1抑制剂在其亚型选择性、疾病生态位(niche)内的分子靶标的广度、效果的耐久性和安全性方面优于常规TGFβ拮抗剂。大量证据支持的概念认为，许多疾病明显表现出对TGFβ信号传导的复杂扰动，这可能涉及通过其与所谓的呈递分子的相互作用介导而赋予TGFβ功能的不同效应的异质细胞类型的参与。至少四个这样的呈递分子已被鉴定，其可以在各种细胞外生态位中“呈递”TGFβ，以使其响应于局部刺激激活。在一个类别中，TGFβ与介导ECM相关的TGFβ活性的ECM相关的呈递分子(例如LTBP1和LTBP3)一起沉积到ECM中。在另一个类别中，TGFβ通过介导某些免疫功能的呈递分子例如GARP和LRRC33而系链(tether)到免疫细胞的表面上。这些呈递分子在多种组织和细胞类型中显示有差异的表达、定位和/或功能，表明触发事件和TGFβ激活的结果将根据微环境而变化。基于多种TGFβ效应可能影响并促成疾病进展的概念，能够拮抗TGFβ多个方面的治疗剂可以提供更大的功效。此前，专利技术者意识到TGFβ的亚型特异性抑制(与泛抑制相反)可赋予体内拮抗TGFβ的改进的安全性特征(参见WO2017/156500)。考虑到这一点，本专利技术人寻求开发其是i)亚型特异性；和ii)能够广泛的靶向与不同呈递分子相关的多种TGFβ1信号传导复合物两者的TGFβ1抑制剂，如用于由多方面TGFβ1效果及其失调驱动的症状的治疗剂。因此，本专利技术提供了能够靶向ECM相关TGFβ1和免疫细胞相关TGFβ1两者，从而阻断多种背景中存在的多种来源TGFβ1的亚型特异性抑制剂。这样的抑制剂在本文中被称为TGFβ1的“亚型特异性、背景许可性”抑制剂。本专利技术还提供了这些试剂在作为治疗以与TGFβ1功能的多个方面相关的TGFβ1信号传导的失调为特征的病症的治疗剂的用途。这样的抑制剂可以作为多功能剂起作用以拮抗多种TGFβ1活性(例如，来自多种来源或背景的TGFβ1)，以增强在纤维化、骨髓纤维化、癌症和其他病症的背景中的临床效果。使用背景许可性(例如背景非依赖性)TGFβ1抑制剂作为治疗剂治疗某些疾病(如本文进一步详细描述的)优于使用背景特异性TGFβ1抑制剂的基本原理包括以下：异质TGFβ1复合物参与疾病环境：首先，各种疾病涉及异质细胞群作为TGFβ1的多种来源，其共同促成疾病的发病和/或进展。多于一种类型的含TGFβ1的复合物(“背景”)可能在同一疾病微环境中共存。特别地，这样的疾病可能涉及TGFβ1信号传导的ECM组分和TGFβ1信号传导的免疫组分两者。在这种情况下，选择性靶向单个TGFβ1环境(例如，与一种类型的呈递分子相关的TGFβ1)可以提供有限的缓解。相比之下，TGFβ1的背景许可性抑制剂是有利地旨在更广泛地靶向失活(前/潜在)TGFβ1复合物并在成熟的TGFβ1可被释放用于受体结合以触发下游信号传导之前防止生长因子在多个来源下的激活，同时保持亚型的选择性以将毒性减至最少。各种疾病的共同机制：其次，在肿瘤基质和纤维化组织之间观察到组织/细胞特征的显著相似性。表明在许多病理条件下观察到：i)TGFβ1依赖性促纤维化表型；ii)TGFβ1依赖性前肿瘤表型；iii)的TGFβ依赖性免疫抑制表型两者之间或三者之间的串扰(crosstalk)。因此，广泛作用于许多这些成分的背景许可性抑制剂的使用可以在多种类型的疾病状况中提供最佳治疗效果。例如，原发性骨髓纤维化的临床表现包括在骨髓中某些细胞群的异常增殖和纤维化。抵抗药物抗性：第三，一些研究已经报道了对抗癌疗法(例如免疫检查点抑制剂)具有抗性的癌症/肿瘤。在一些情况下，这样的抗性似乎是固有的针对患者背景下的特定癌症/肿瘤类型(通常称为先天抗性、初级抗性、固有抗性或遗传抗性；这些术语在本文中可互换使用)。这样的抗性可以体现在对癌症疗法(例如免疫检查点本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于在治疗人类受试者中与TGFβ1失调相关的疾病的方法中使用的组合物，其中所述组合物包含TGFβ1的亚型特异性抑制剂和药学上可接受的赋形剂，其中所述抑制剂在体内靶向ECM相关的TGFβ1和免疫细胞相关的TGFβ1两者，但不靶向TGFβ2或TGFβ3，其中任选地所述抑制剂抑制TGFβ1的激活步骤；和其中所述疾病的特征在于以下属性中的至少两种的失调或损伤：a)调节性T细胞(Treg)；b)效应T细胞(Teff)增殖或功能；c)骨髓细胞增殖或分化；d)单核细胞募集或分化；e)巨噬细胞功能；f)上皮间质转化(EMT)和/或内皮间质转化(EndMT)；g)在选自以下的一种或多种标志物基因中的基因表达：PAI‑1、ACTA2、CCL2、Col1a1、Col3a1、FN‑1、CTGF和TGFβ1；h)ECM组分或功能；i)成纤维细胞分化；和其中所述方法包括将治疗有效量的所述组合物施用至被诊断患有所述疾病的所述人类受试者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.06 US 62/443,615;2017.01.31 US 62/452,866;1.一种用于在治疗人类受试者中与TGFβ1失调相关的疾病的方法中使用的组合物，其中所述组合物包含TGFβ1的亚型特异性抑制剂和药学上可接受的赋形剂，其中所述抑制剂在体内靶向ECM相关的TGFβ1和免疫细胞相关的TGFβ1两者，但不靶向TGFβ2或TGFβ3，其中任选地所述抑制剂抑制TGFβ1的激活步骤；和其中所述疾病的特征在于以下属性中的至少两种的失调或损伤：a)调节性T细胞(Treg)；b)效应T细胞(Teff)增殖或功能；c)骨髓细胞增殖或分化；d)单核细胞募集或分化；e)巨噬细胞功能；f)上皮间质转化(EMT)和/或内皮间质转化(EndMT)；g)在选自以下的一种或多种标志物基因中的基因表达：PAI-1、ACTA2、CCL2、Col1a1、Col3a1、FN-1、CTGF和TGFβ1；h)ECM组分或功能；i)成纤维细胞分化；和其中所述方法包括将治疗有效量的所述组合物施用至被诊断患有所述疾病的所述人类受试者。2.根据权利要求1所述的用于使用的组合物，其中所述ECM相关的TGFβ1是LTBP1呈递的TGFβ1和/或LTBP3呈递的TGFβ1；并且，其中所述免疫细胞相关的TGFβ1是GARP呈递的TGFβ1和/或LRRC33呈递的TGFβ1。3.根据权利要求1或2所述的用于使用的组合物，其中所述人类受试者患有涉及增殖组分和/或纤维化组分的疾病。4.根据权利要求3所述的用于使用的组合物，其中所述疾病是癌症，其中任选地所述癌症是转移性癌症。5.根据权利要求4所述的用于使用的组合物，其中所述癌症包含TGFβ1阳性的实体肿瘤，其中任选地所述实体肿瘤是结缔组织增生性肿瘤。6.根据权利要求4所述的用于使用的组合物，其中所述癌症是骨髓增生性病症，其中任选地所述骨髓增生性病症是原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)或原发性骨髓纤维化(PMF)。7.根据权利要求4所述的用于使用的组合物，其中所述癌症与Treg、TAM、TAN、MDSC、CAF或其任何组合的数量增加相关。8.根据权利要求4所述的用于使用的组合物，其中所述癌症对选自以下的癌症疗法响应差：放射疗法、化学疗法和检查点抑制剂疗法，其中所述检查点抑制剂疗法任选地包含PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂或CTLA-4拮抗剂；其中还任选地差响应是归因于固有抗性或获得性抗性。9.根据权利要求8所述的用于使用的组合物，其中所述受试者具有选自以下的免疫检查点抑制剂抗性癌症：骨髓纤维化、黑色素瘤、肾细胞瘤、膀胱癌、结肠癌、恶性血液病、非小细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、淋巴瘤(经典霍奇金和非霍奇金)、头颈癌、尿路上皮癌、微卫星不稳定性高癌症、错配修复缺陷癌症、胃癌、肾癌和肝细胞癌。10.根据权利要求8所述的用于使用的组合物，其中所述人类受试者的临床样本显示GARP和/或LRRC33的表达；和/或，其中所述临床样本中的TGFβ1表达高于TGFβ2或TGFβ3表达，其中任选地所述表达通过RNA水平和/或蛋白质水平确定。11.根据权利要求4至10中任一项所述的用于使用的组合物，其中所述治疗有效量是有效实现以下临床效果中的一种或多种的量：a)肿瘤生长减少；b)转移减少；c)肿瘤侵袭减少；d)血管生成和血管形成/血管分布减少；e)单核细胞向肿瘤部位的募集减少；f)肿瘤的TAM浸润减少；g)巨噬细胞激活减少；h)肿瘤部位处M1对M2(TAM样)巨噬细胞群的比率增加；i)肿瘤部位处CAF的数量减少；j)免疫抑制减少；k)对癌症疗法的响应性增强；l)存活延长；m)不应期延长；n)完全缓解或完全响应的比率增加；o)肿瘤部位处Treg/Teff细胞的比率降低；p)肿瘤部位处Teff细胞的数量增加；q)肿瘤部位处Treg细胞的数量减少；r)所述受试者中MDSC和/或TAN的数量减少；和其中一种或多种所述临床效果是以所述受试者中可接受的毒性水平实现的。12.根据权利要求4、6、8至10所述的用于使用的组合物，其中所述治疗有效量是有效实现以下临床益处中的至少两种的量：a)骨髓中纤维化减少；b)骨髓中分化血细胞的造血作用增强；c)骨...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·舒尔普夫，A·达塔，G·J·卡文，C·马丁，A·卡尔拉，K·朗，A·巴克勒，
申请(专利权)人：供石公司，
类型：发明
国别省市：美国,US