用于预防暴露于诱导p38活化的癌症治疗的受试者的转移的治疗制造技术

本发明专利技术涉及一种抗VEGFC抗体，其用于预防暴露于或将暴露于诱导p38活化的癌症治疗的受试者的新转移瘤的出现或现有转移瘤的发展。本发明专利技术另外提供用于选择目的治疗的方法，以及药物组合物、试剂盒和其用途。

Treatment to prevent metastasis in subjects exposed to cancer therapy that induces p38 activation

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防暴露于诱导p38活化的癌症治疗的受试者的转移的治疗
本公开总体上涉及医学领域。本专利技术更特别地涉及抗VEGFC抗体或其功能片段，其用于预防暴露于或将暴露于诱导p38活化的癌症治疗的受试者的新转移瘤的出现或现有转移瘤的发展。专利技术人特别是在本文中第一次将阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、伊马替尼(imatinib)、紫杉烷(taxan)和铂盐鉴定为诱导p38活化的癌症治疗。本专利技术另外提供了用于选择目的治疗的方法，以及药物组合物、试剂盒和其用途。
技术介绍
肾细胞癌(RCC)占肾癌的85％和成人癌症的3％。但是，其发病率稳步增加。如果早期诊断出，则主要治疗是手术。然而，转移性RCC由于对放射疗法和化学疗法的固有抗性而具有非常不良的预后。RCC的主要特征是过度血管形成，这由血管内皮生长因子(VEGF)过表达解释，该过表达与vonHippel-Lindau(vhl)基因的突变/失活有关，该基因是缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的E3泛素连接酶。一线转移性RCC的最广泛使用的全身性疗法是舒尼替尼，一种具有针对VEGF受体(VEGFR1/2/3)、PDGFR、CSF1R和c-Kit的活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(Eisen等人,2012)。阿西替尼和帕唑帕尼也可用作针对转移性RCC的全身性疗法。然而，在大多数情况下，治疗益处是暂时的，并且大多数患者在一年后产生抗性(Escudier,2010)。虽然舒尼替尼的主要标靶是宿主血管，但已显示抗性机制源于肿瘤与基质细胞群之间的复杂相互作用(Giuliano和Pages,2013)。实际上，已经提出了几种机制，并且所述机制可以包括代偿性生长因子刺激(即FGF)、免疫调节细胞的抑制或甚至现有血管的共选择，所有这些一起(或分别)可以抵消抗血管治疗策略的影响(Giuliano和Pages,2013；Ribatti,2016；Wang等人,2015；Welti等人,2013)。也许最具挑衅性的是，最近的临床前证据显示，抗血管生成治疗可能引发转移性细胞表型，其可能反过来损害肿瘤减少益处(Ebos等人,2009；Paez-Ribes等人,2009)。目前超过25项临床前研究已经证实了这个现象(Ebos,2015)，但临床影响尚未知晓。抗血管生成疗法诱导的转移可以解释围术期(辅助)治疗后的疾病进展或治疗停止后的反弹肿瘤生长(Blagoev等人,2013；Miles等人,2011)。在肿瘤发展期间，淋巴系统被认为是导致远端转移性生长的肿瘤细胞传播的主要途径之一。VEGFC是通过VEGFR3起作用的目前表征最充分的淋巴管生成因子(Alitalo和Detmar,2012)。在正常成人组织中，VEGFR3表达主要局限于淋巴管内皮细胞(LEC)，并且其活化引起LEC增殖、迁移和存活。一些报道指示，癌细胞中的VEGFC表达与加速的肿瘤进展和/或不利的临床结果有关(Su等人,2007)。已经显示乳癌中的VEGFC过表达与淋巴管生成和转移有关(Wang等人,2012)。在RCC的临床前模型中，长期暴露于抗VEGF抗体的内皮细胞响应于VEGFC刺激增殖，而原初内皮细胞不能这样(Grau等人,2011)。此外，在肺癌的临床前模型中，对阿柏西普(Aflibercept)(VEGF和PlGF的诱饵受体)的抗性与VEGFC的增加有关(Li等人,2014)。VEGFCmRNA具有长的3'非翻译结构域(3'UTR)，该结构域含有富含腺嘌呤核苷酸和尿嘧啶核苷酸的元件(ARE)。ARE元件是胚胎致死异常视觉(ELAV)蛋白，也称为HuR(Hu抗原R)，和三重四脯氨酸(tristetraprolin)(TTP)，也称为ZFP36(锌指蛋白36)的结合位点。这些mRNA结合蛋白先前已分别被描述为mRNA稳定和去稳定因子。HuR稳定细胞周期调节因子、生长因子、炎症因子和包括VEGF的血管生成因子的mRNA(Levy等人,1998)。这些特征赋予HuR致癌态(Wang等人,2013)。TTP具有相反的作用(使这些ARE-mRNA，包括VEGF去稳定)，因此充当有效的肿瘤抑制剂(Brennan等人,2009)。细胞外信号调节激酶(ERK)和有丝分裂原活化的蛋白激酶p38磷酸化HuR和TTP。虽然ERK和p38依赖性磷酸化活化HuR的mRNA稳定活性，但磷酸化对TTP具有相反的作用。TTP和HuR之间的平衡将决定mRNA稳定或降解(Griseri和Pages,2014)。尽管VEGFC在淋巴管生成和淋巴转移中起着成因作用，但对肿瘤细胞中响应于抗血管生成治疗的VEGFC调节知之甚少。专利技术人在本文中揭示了特定抗血管生成因子，优选舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼和伊马替尼以及紫杉烷和铂盐(在本文中也被鉴定为“铂”)通过p38活化，接着通过刺激vegfc基因转录和稳定VEGFCmRNA从而与淋巴管生成活化相关联的分子机制。专利技术人特别是第一次揭示了由阿西替尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、伊马替尼、紫杉烷或铂治疗诱导的p38活化和VEGFC上调与小鼠和患者的肿瘤两者中淋巴管网络的产生有关。他们的发现证明引起p38活化的癌症治疗的益处因刺激淋巴管形成而受损，并解释了代偿性促转移行为，所述行为在p38被活化并且VEGFC表达时可能损害治疗功效。下文进一步指示本文所述的方法、产品和组合物的其它优点。
技术实现思路
本文描述了一种治疗，特别是抗VEGFC抗体或其功能片段，其用于预防暴露于或将暴露于在本文中被鉴定为诱导p38活化的癌症治疗的受试者的新转移瘤的出现或现有转移瘤的发展，所述癌症治疗通常选自阿西替尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、伊马替尼、紫杉烷和铂，特别是选自阿西替尼、帕唑帕尼、伊马替尼、紫杉烷和铂。本文还描述了一种诱导p38活化的癌症治疗，所述癌症治疗通常选自阿西替尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、伊马替尼、紫杉烷和铂，特别是选自阿西替尼、帕唑帕尼、伊马替尼、紫杉烷和铂，所述癌症治疗用于与抗VEGFC抗体或与其功能片段组合使用以治疗有需要的受试者的癌症并预防转移，优选依序使用，通常在诱导p38活化的癌症治疗后施用抗VEGFC抗体。本说明书还提供了一种用于选择暴露于在本文中被鉴定为诱导p38活化的癌症治疗的具有转移瘤的受试者的癌症的最佳治疗性治疗的方法，所述癌症治疗通常选自阿西替尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、伊马替尼、紫杉烷和铂，特别是选自阿西替尼、帕唑帕尼、伊马替尼、紫杉烷和铂，其中所述方法包含在体外或离体评定受试者的至少一种癌细胞例如转移瘤或转移性细胞中p38活化的步骤，以及如果在受试者的至少一种癌细胞中检测到p38活化，则确定诱导p38活化的癌症治疗与向受试者施用抗VEGFC抗体或其功能片段的组合作为受试者的癌症的最佳治疗性治疗的步骤。本文还描述了一种预防有需要的受试者的转移瘤出现或发展或治疗癌症并预防转移瘤出现或发展的方法，所述方法包含除了在本文中被鉴定为诱导p38活化的癌症治疗(组合制剂或组合物形式)之外或在第一次向受试者施用这种诱导p38活化的癌症治疗后，向受试者施用抗VEGFC抗体或其功能片段。本说明书还提供了一种试剂盒或组合物，所述试剂盒或组合物包含(i)诱导p38活化的癌症治疗，其通本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗VEGFC抗体或其功能片段，所述抗VEGFC抗体或其功能片段用于预防暴露于或将暴露于选自阿西替尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、伊马替尼、紫杉烷和铂的癌症治疗的受试者的新转移瘤的出现或现有转移瘤的发展，其中所述癌症治疗是如下治疗方案的一部分，所述治疗方案包含评定所述受试者的至少一种癌细胞中的p38活化的步骤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.22 EP 16305943.91.一种抗VEGFC抗体或其功能片段，所述抗VEGFC抗体或其功能片段用于预防暴露于或将暴露于选自阿西替尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、伊马替尼、紫杉烷和铂的癌症治疗的受试者的新转移瘤的出现或现有转移瘤的发展，其中所述癌症治疗是如下治疗方案的一部分，所述治疗方案包含评定所述受试者的至少一种癌细胞中的p38活化的步骤。2.权利要求1的供使用的抗VEGFC抗体，其中所述癌症治疗是选自多西紫杉醇、紫杉醇和卡巴他赛的紫杉烷。3.权利要求1的供使用的抗VEGFC抗体，其中所述癌症治疗是选自顺铂、卡铂和奥沙利铂的铂。4.权利要求1至3任一项的供使用的抗VEGFC抗体，其中所述受试者是人类。5.权利要求1、3或4任一项的供使用的抗VEGFC抗体，其中所述受试者暴露于或将暴露于选自阿西替尼、帕唑帕尼和伊马替尼的新辅助癌症治疗。6.权利要求1、3、4或5任一项的供使用的抗VEGFC抗体，其中所述癌症治疗是阿西替尼。7.权利要求1的供使用的抗VEGFC抗体，其中评定p38活化的步骤在向所述受试者施用所述癌症治疗后进行。8.权利要求1的供使用的抗VEGFC抗体，其中评定p38活化的步骤在向所述受试者第一次施用所述癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉勒斯·帕格斯，雷诺·格雷潘，梅芙·杜菲斯，
申请(专利权)人：法国国家科学研究中心，尼斯索菲亚·昂蒂波利大学，法国国家卫生及研究医学协会，摩纳哥科学研究中心，
类型：发明
国别省市：法国,FR