一种采用微通道反应器连续制备1,4-二氯酞嗪的方法技术

本发明专利技术涉及医药中间体领域，具体涉及一种采用微通道反应器连续制备1,4‑二氯酞嗪的方法。1,4‑二氯酞嗪的合成属于典型的氯化反应，属于危险工艺，具有较大的安全隐患，且污染较大，生产效率低。本发明专利技术通过采用连续流连续合成1,4‑二氯酞嗪可以克服以上缺点。本发明专利技术的技术方案如下：（1）将原料邻苯二甲酰肼烘干后，研磨至粒径小于100μm，再与三氯甲烷、三氯化磷在一个反应瓶中搅拌形成悬浊液。（2）将悬浊液与氯气分别泵入微通道反应器内预热至反应温度后，通入第一块微通道反应模块中进行混合反应。（3）得到的混合物在后续的一块微通道反应模块或者串联的2‑5块微通道反应模块中完全反应得到含有1,4‑二氯酞嗪的混合物。(4)对含有1,4‑二氯酞嗪的混合物进行简单的分离提纯。与现有技术相比，本发明专利技术的工艺简单，三废大大减少，反应条件控制准确，生产效率高，本质安全，产品纯度高，能连续生产等。

A method for continuous preparation of 1,4-dichlorophthalazine in microchannel reactor

【技术实现步骤摘要】
一种采用微通道反应器连续制备1,4-二氯酞嗪的方法
本专利技术涉及医药中间体领域，具体涉及一种采用微通道反应器连续制备1,4-二氯酞嗪的方法。
技术介绍
酞嗪类药物是近年来的热点，酞嗪类化合物具有降压、抗惊厥、杀虫、抗肿瘤等生物活性被广泛的用于合成多种医药，而邻苯二甲酰肼是制备酞嗪类药物的关键中间体1，4-二氯酞嗪的主要原料，而1,4-二氯酞嗪后续可经过取代和环合等反应,合成一系列的酞嗪衍生物，这些衍生物正在逐步被用于治疗抗肿瘤、降压等领域。1,4-二氯酞嗪的合成方法不多，也相对简单，但产生大量三废，生产效率低，成为制约其大量工业化生产的关键因素，如何高效、环保的合成1,4-二氯酞嗪成为了解决问题的关键。中国专利申请公开号：CN1523024A，公开日：2004年08月25日，专利技术名称：高分子固载化的辛克宁类生物碱配体、合成方法及其用途，其中的实例1、2提到了1,4-二氯酞嗪的实验室合成方法。该方法制备为间歇性，反应时间7小时以上，需要氮气保护、减压蒸馏、重结晶等工序，收率只有60%。而已有的文献报到也多使用三氯氧磷或五氯化磷作为氯化试剂，均为间歇性反应，反应时间长，且三废较多，产品质量不稳定，氯化试剂的利用率低、产品的收率低。
技术实现思路
本专利技术的任务是高效、绿色的合成1,4-二氯酞嗪、克服制约其大量生产的缺点问题。从而提出了一种采用微通道反应器连续制备1,4-二氯酞嗪的方法，该方法工艺简单、三废少、收率高、本质安全，可在很短的反应时间内连续合成1,4-二氯酞嗪。本专利技术的技术方案如下：一种采用微通道反应器连续制备1,4-二氯酞嗪的方法，其合成步骤的特征在于：在装有搅拌、冷凝管和温度计的四口瓶中加入提前研磨的邻苯二甲酰肼粉末、三氯甲烷、三氯化磷，搅拌形成稳定悬浊液后，将悬浊液与氯气分别通入微通道反应器中预热至反应温度，通入第一块微通道反应模块中进行混合反应。得到的混合物在后续的一个微通道反应模块或者串联的2-5个微通道反应模块中完全反应得到含有1,4-二氯酞嗪的混合物。对含有1,4-二氯酞嗪的混合物进行简单的分离提纯。其反应如下：优选地，将悬浊液与氯气分别通入微通道反应器中预热至反应温度，通入第一块微通道反应模块中进行混合反应。得到的混合物在后续的一个微通道反应模块或者串联的2-5个微通道反应模块中完全反应得到含有1,4-二氯酞嗪的混合物。后续串联的微通道反应模块的数量要根据反应情况设定，串联数量越多，反应的停留时间越长，消耗的能量越多，生产效率越低，串联的模块数越少，则反应的停留时间越短，可能转化不完全。方法中所述的第一块微通道反应模块中反应停留时间为3-60s，反应温度为10-140℃，后续的一个微通道反应模块或者串联的2-5个微通道反应模块中反应停留时间为3-60s，反应温度为10-160℃，控制反应的过程中的压力为0.1-1.1Mpa。优选地，所述的第一块微通道反应模块中反应停留时间为3-20s，反应温度为60-140℃，后续的一个微通道反应模块或者串联的2-5个微通道反应模块中反应停留时间为3-20s，反应温度为60-160℃，控制反应的过程中的压力为0.1-1.1Mpa。所述的第一块微通道反应模块中的邻苯二甲酰肼与三氯化磷及氯气的物料比1:0.38-0.8:0.18-0.4。悬浊液的质量流量为10-200g/min，氯气的质量流量为0.035-7.1g/min。优选地，第一块微通道反应模块中的邻苯二甲酰肼与三氯化磷及氯气的物料比1:0.38-0.8:0.18-0.4。悬浊液的质量流量为20-100g/min，氯气的质量流量为0.07-3.65g/min。所述的第一块微通道反应模块为康宁微通道反应器的混合反应模块。后续的一个微通道反应模块或者串联的2-5个微通道反应模块均为康宁微通道反应器的混合模块。所述的康宁微通道反应器的混合反应模块均为具有增强传质的心型结构的康宁微通道反应器的混合模块；该康宁微通道反应器的混合模块及预热部分的康宁微通道反应器的预热模块的材质均为特种玻璃或者碳化硅。悬浊液通过隔膜计量泵通入微通道反应器中预热至反应温度，氯气经过氯气气体流量计通入微通道反应器中预热至反应温度，二者同步通入第一块微通道反应模块中进行混合反应。得到的混合物在后续的一个微通道反应模块或者串联的2-5个微通道反应模块中完全反应得到含有1,4-二氯酞嗪的混合物，预热模块、混合反应模块的温度、由外部换热器进行控制，换热介质为导热油。将反应液出口的产品流入带有冷却水降温的收集器中，静置分层，除去水层，得到浅黄色的液体，即为1,4-二氯酞嗪的三氯甲烷溶液，过滤后将1,4-二氯酞嗪的三氯甲烷溶液蒸馏浓缩，过滤，得到高纯度的1,4-二氯酞嗪。其中目标产物的收率为95%，纯度大于97%。迄今为止，尚未发现以康宁微通道反应器进行1,4-二氯酞嗪的研究。本专利技术提供了一种采用微通道反应器连续制备1,4-二氯酞嗪的方法。康宁的微通道反应器是由特种玻璃或者碳化硅材料制作的，其独特的心型结构极大的提升了传质效率，独特的薄层结构使得反应器的换热效率远高于实验室小试装置，可以精确的控制反应温度。在多种化学合成应用中具有其独特的优点：可以提高反应收率和产品纯度，本质安全，连续化生产，减少溶剂的使用和三废的产生。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：（1）本专利技术使用康宁微通道连续流反应器，反应时间从间歇式的7小试以上降低到30s左右的连续生产，极大的提高了反应效率。（2）康宁的微通道反应器是由特种玻璃或者碳化硅材料制作的，其独特的心型结构极大的提升了传质效率，独特的薄层结构使得反应器的换热效率远高于实验室小试装置，可以精确的控制反应温度。在多种化学合成应用中具有其独特的优点：可以提高反应收率和产品纯度，本质安全，连续化生产，减少溶剂的使用和三废的产生。（3）反应的收率由80%提高至95%，纯度达到了97%，略低于小试的98%。（4）氯化试剂的完全氯化，使得传统工艺中未完全氯化而产生的氯化试剂淬灭问题和废水废气问题得到很好的解决，后处理只需要简单的分液、蒸馏，极大的降低了生产成本。附图说明图1为本专利技术的工艺流程示意图。图中，1为悬浊液预热使用的康宁微通道预热模块，2为氯气预热使用的康宁微通道预热模块，3为第一块微通道混合反应模块，4为后续串联的微通道反应模块，5为反应液接收器。具体实施方式以下结合实例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术要求保护的范围并不局限于实施例所述的范围。实例1-19：（1）按照图1安装康宁微通道反应器。（2在装有搅拌、冷凝管和温度计的3L四口瓶中按比例加入提前研磨的邻苯二甲酰肼粉末、三氯甲烷、三氯化磷，搅拌形成稳定悬浊液。（3）设定悬浊液隔膜计量泵流量，使得悬浊液中邻苯二甲酰肼、三氯化磷与氯气的比例，控制悬浊液的质量分别通入微通道反应器中预热至反应温度105℃，通入第一块微通道反应模块中进行混合反应。控制微通道反应器内体系压力为1.0Mpa。得到的混合物在后续的一个微通道反应模块或者串联的2-5个微通道反应模块中完全反应得到含有1,4-二氯酞嗪的混合物。对含有1,4-二氯酞嗪的混合物进行简单的分离提纯。序号氯气：三氯化磷液体流速（ml/min）气体流速(g/min)反应单元数保留时间（S）产物纯度收率11100本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.本专利技术涉及一种采用微通道反应器连续制备1,4‑二氯酞嗪的方法，其合成步骤的特征在于：在装有搅拌、冷凝管和温度计的四口瓶中加入提前研磨的邻苯二甲酰肼粉末、三氯甲烷、三氯化磷，搅拌形成稳定悬浊液后，将悬浊液与氯气分别通入微通道反应器中预热至反应温度，通入第一块微通道反应模块中进行混合反应，得到的混合物在后续的一个微通道反应模块或者串联的2‑5个微通道反应模块中完全反应得到含有1,4‑二氯酞嗪的混合物，对含有1,4‑二氯酞嗪的混合物进行简单的分离提纯。

【技术特征摘要】
1.本发明涉及一种采用微通道反应器连续制备1,4-二氯酞嗪的方法，其合成步骤的特征在于：在装有搅拌、冷凝管和温度计的四口瓶中加入提前研磨的邻苯二甲酰肼粉末、三氯甲烷、三氯化磷，搅拌形成稳定悬浊液后，将悬浊液与氯气分别通入微通道反应器中预热至反应温度，通入第一块微通道反应模块中进行混合反应，得到的混合物在后续的一个微通道反应模块或者串联的2-5个微通道反应模块中完全反应得到含有1,4-二氯酞嗪的混合物，对含有1,4-二氯酞嗪的混合物进行简单的分离提纯。2.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应器连续制备1,4-二氯酞嗪的方法，其特征在于：所述的第一块微通道反应模块中反应停留时间为3-60s，反应温度为10-140℃，后续的一个微通道反应模块或者串联的2-5个微通道反应模块中反应停留时间为3-60s，反应温度为10-160℃，控制反应的过程中的压力为0.1-1.1Mpa。3.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应器...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴成，韩建国，刘恩德，胡程誉，郑禹忠，许汉，
申请(专利权)人：中昊大连化工研究设计院有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21