包含至少一种溶于水性介质且具有改善肠道吸收的药物可接受的依拉贝特盐的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种组合物，该组合物包含作为活性成分的依拉贝特(elafibranor)的药物可接受的盐，其特征在于依拉贝特的药物可接受的盐选自胆碱盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐、哌嗪盐、钙盐或氨丁三醇盐中的至少一种。更具体地，本发明专利技术涉及依拉贝特盐的使用，与基本形式的依拉贝特相比提高了稳定性和溶解性。这些盐使得构建各种有利形式的药物制剂(如静脉注射或经肠途径的制剂)成为可能，其具有更快和更少的可变吸收，因此具有更好的生物利用度。

Composition containing at least one acceptable Irabate salt that is soluble in water medium and has improved intestinal absorption

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含至少一种溶于水性介质且具有改善肠道吸收的药物可接受的依拉贝特盐的组合物
本专利技术涉及衍生于依拉贝特(elafibranor)的药物。本专利技术尤其涉及一种可溶于水性介质且具有改善肠道吸收的组合物。本专利技术涉及可用于药物组合物的依拉贝特(GFT505)的药物可接受的盐的使用。更具体地，本专利技术涉及依拉贝特盐的使用，与基本形式的依拉贝特相比可以提高其稳定性和溶解性。所述依拉贝特盐使得构建各种有利形式的药物制剂成为可能，例如静脉注射或肠内途径制剂，其具有更快和更少的可变吸收并因此具有更好的生物利用度。现有技术依拉贝特(elafibranor)，也以其代号GFT505引用，是基因健康(Genfit)公司开发的一个实验模块，最初用于治疗代谢性疾病，包括糖尿病、胰岛素抵抗和血脂异常。其目前的治疗目标是肝脏疾病，特别是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。依拉贝特的化学名为2-[2，6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(E)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸，化学式为C22H24O4S，分子量为384.489g/mol，其化学结构如图1所示。基因健康公司专利EP1525177B1描述了1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮族中分子的使用和制备，在该文件中提到的化合物29的依拉贝特通过核磁共振光谱(1HDMSO)鉴定，其具有以下特征(δppm)：1.39(s,6H),2.22(s,6H),2.57(s,3H),7.40(d,J＝8.55Hz,2H),7.57(s,2H),7.62(d,J＝15.5Hz,1H),7.83(d,J＝15.5Hz,1H),8.10(d,J＝8.55Hz,2H),12.97(s,1H)SM(ES-MS):383.3(M-1)。没有其它公开的文献提供关于该分子物理化学鉴定的更充分信息，该分子包含与贝特族(fibratefamily)分子相同的苯氧基化丙酸基团(图2)。已知无论是酯形式还是羧酸形式的贝特族分子在水中溶解度低，如依拉贝特(GFT505)。此外，应该注意到这些分子的药代动力学具有明显的可变性，例如苯贝特(phenofibrate)，其药物制剂一直是盖伦植物制剂(galenic)创新工作的常规贡献对象，以弥补其在水中溶解度低等缺点，从而提高其生物利用度。关于依拉贝特的其它信息主要涉及该分子的临床前、临床和毒理学特性。实际上依拉贝特在其中被认为是核受体PPARα/δ的辅激活子。所有的临床试验均显示对该分子非常好的耐受性，特别是通过对动物的高剂量毒理学研究(包括致癌性研究)得到了巩固。依拉贝特(GFT05)对非酒精性脂肪性肝炎NASH也有有益的作用，改善了肝功能异常的生化指标，特别是肝酶：ALAT、ASAT、γGT和ALP7。目前还没有对依拉贝特药物的物理和化学数据进行全面的描述，无论是单独的化学分子还是作为药物组合物中的活性分子。在专利或科学出版物中没有对其生理可接受的盐的描述。自2003年以来，基因健康公司公司的几项专利中描述了依拉贝特(GFT505)，这些专利涵盖了任何治疗应用，并且自2009年以来，还涉及一种新的特定治疗应用，特别是用于治疗非酒精性脂肪性肝炎NASH。专利EP1525177和US7943661涉及查尔酮衍生物的新家族。这些专利描述了制备并使用下式II(图3)所示的1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮的取代衍生物的方法，其中依拉贝特分子构成任何治疗应用的一部分(说明书，权利要求25中描述的化合物29)，而不限于某一特定疾病。第二个专利族EP2504005、US8772342和US9221751涉及用于肝纤维化或肝脂肪变性的肝脏疾病治疗方法中的化合物。特别地，权利要求7涉及用于治疗肝纤维化或肝脂肪变性的依拉贝特分子。权利要求9和10涉及包含下式III(图4)所示化合物的药物组合物，其用于治疗肝纤维化或肝脂肪变性的肝脏疾病。专利EP2504005B1是关于专利EP2504005B1中要求保护的化合物的分案申请EP2641596A1的主题，但这里仅用于疾病的特定背景：肝硬化、酒精相关疾病和免疫介导的肝脏疾病。应注意与依拉贝特有关的其它专利。专利US7566737B涉及一种药物组合物，其包含具有式II的1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮的取代衍生物(包含依拉贝特分子)和另一种具有治疗活性的成分之间的组合。专利US8895619B涉及通过施用依拉贝特分子治疗肝纤维化的方法(权利要求1-7、10-11)，特别是用于治疗肝硬化的方法(权利要求8-9)。申请US2016/0051501涉及通过式III化合物治疗病毒性或酒精相关或免疫性肝脏疾病的方法。其它专利中没有引用依拉贝特。只有研究结果出现在几篇文章中，其中第一篇发表于2007年(Fruchart,AmJCardiol(美国心脏病学杂志)2007；100[suppl]:41N-46N；en2013:FruchartCardiovascularDiabetology(心血管糖尿病学)2013,12:82)。由SanyalAJ等人发表的《由GFT-505(依拉贝特)引起的脂肪性肝炎消退的肝脏和肝外特征》提出了一项2b期研究结果(Golden505)，该研究提出了给予270名NASH患者(3组，包括糖尿病患者和非糖尿病患者)每日施用80或120mg剂量的依拉贝特。但文章中没有关于用于本研究的40mg剂量的药物组合物的信息，或关于依拉贝特的物理和化学特征或关于早餐前给药的基本原理的信息。尽管已经进行了1期的研究，但包括代谢在内的依拉贝特的药代动力学参数并未公开。2012年，在剂量研究《GFT505研究：比较生物利用度——性别影响——单次和多次上升剂量安全性和药代动力学》中，基因健康公司对依拉贝特的制剂进行了更改。对新旧制剂之间的相对生物利用度进行了研究，剂量范围可达300mg。没有公布结果或信息来证明并支持这一制定工作的原因。基因健康公司专利中描述的依拉贝特以特殊的盖伦植物制剂形式存在。特别是，在静脉注射形式或通过肠内途径作用的制剂中没有发现依拉贝特。令人惊讶的是，已经发现使用特定的依拉贝特可接受的盐提高了其稳定性和溶解度，从而提供了新的盖伦植物制剂形式和更好的生物利用度。附图简要说明本专利技术的目的、对象、特征和优点将从以下附图所示的实施方式的详细描述中更加清楚地显现，其中：图1为依拉贝特的化学式。图2为贝特族化合物的化学式及贝特族化合物和依拉贝特化合物的常见化学基团。图3为由取代的1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生的化学式，其包含依拉贝特。图4为专利申请EP2504005中含有依拉贝特的化合物的通式。图5为依拉贝特(GFT505)的合成路线图。图6A为依拉贝特(GFT505)的1H核磁共振波谱。图6B为依拉贝特(GFT505)的高效液相色谱质谱。图6C为依拉贝特(GFT505)的紫外光谱。图7A为依拉贝特(GFT505)胆碱盐的1H核磁共振波谱。图7B为依拉贝特(GFT505)胆碱盐的紫外/高效液相色谱质谱。
技术实现思路
在开始详细阅读本专利技术的实施方案之前，可选地联合使用或可替代地使用的可选特征将示于下文。本专利技术涉及一种组合物，其包含作为活性成分的依拉贝特的药物可接受的盐，其特征在于依拉贝特的药物可接受的盐选自胆碱盐、乙醇胺盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含作为活性成分的依拉贝特的药物可接受的盐，其特征在于，所述依拉贝特的药物可接受的盐选自胆碱盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐、哌嗪盐、钙盐或氨丁三醇盐中的至少一种。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.30 FR 16594381.一种组合物，其包含作为活性成分的依拉贝特的药物可接受的盐，其特征在于，所述依拉贝特的药物可接受的盐选自胆碱盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐、哌嗪盐、钙盐或氨丁三醇盐中的至少一种。2.根据前述权利要求所述的组合物，其特征在于，所述药物可接受的盐是胆碱盐。3.根据前述权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物为适于肠内给药的形式。4.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为适于胃肠外给药的形式。5.根据前述权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物为适于静脉给药的形式。6.根据前述两项权利要求任一项所述的组合物，其中所述依拉贝特盐为微粉化的或具有无定形的结构。7.根据前述三项权利要求中任一项所述的组合物，其中所述依拉贝特盐为用于可溶性注射制剂的粉末形式。8.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为适合皮下给药的形式。9.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含至少一种辅料，所述辅料选自粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、表面活性剂、缓冲剂、流平剂、染料、调味剂、甜味剂、溶剂或防腐剂。10.根据前述权利要求任...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳德·拉鲁尔，鲁多维奇·博纳福斯，
申请(专利权)人：纳什制药公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR