人成纤维细胞生长因子21融合蛋白及其制备方法与用途技术

具有改善的药学性质的人成纤维细胞生长因子21(hFGF21)或其类似物的融合蛋白。此外，还涉及所述融合蛋白在制备治疗糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝病、异常脂血症和/或代谢综合征等病症药物中的用途。

Human fibroblast growth factor 21 fusion protein and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
人成纤维细胞生长因子21融合蛋白及其制备方法与用途
本专利技术涉及人成纤维细胞生长因子21(hFGF21)融合蛋白，还涉及所述融合蛋白在制备治疗糖尿病、肥胖、异常脂血症和/或代谢综合征药物中的用途。
技术介绍
成纤维细胞生长因子(Fibroblastgrowthfactors,FGFs)家族是一类具有多种生理功能的多肽生长因子，已发现的哺乳动物FGF家族共有22个成员，分为7个亚家族。成纤维细胞生长因子21(FGF21)属于FGF19/21/23亚家族，主要在肝脏中表达，此外在与糖脂代谢相关的组织细胞，如脂肪组织、胰岛β细胞、肌肉组织中也有一定的表达。与其它FGF成员不同，该亚家族以内分泌的方式发挥作用，参与调控能量和胆酸内稳态、葡萄糖和脂质代谢，以及磷酸盐和维生素D的内稳态(MooreDD等,Science,2007,316:1436-1438；Beenken等,NatureReviewsDrugDiscover,2009,8:235)。FGF21成熟蛋白由181个氨基酸组成，与FGF家族中绝大多数成员不同，FGF21无法与肝素特异性结合而促进细胞生长及分化。FGF21C-末端与其本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.人成纤维细胞生长因子21融合蛋白，所述融合蛋白从N端至C端依次包含野生型hFGF21或其类似物、柔性肽接头、至少1个人绒毛膜促性腺激素β亚基羧基末端肽刚性单元和融合配体；其中，融合配体选自免疫球蛋白及其Fc片段、人血清白蛋白和转铁蛋白，优选地，所述融合配体为免疫球蛋白Fc片段。

【技术特征摘要】
2016.08.19 CN 20161069491411.人成纤维细胞生长因子21融合蛋白，所述融合蛋白从N端至C端依次包含野生型hFGF21或其类似物、柔性肽接头、至少1个人绒毛膜促性腺激素β亚基羧基末端肽刚性单元和融合配体；其中，融合配体选自免疫球蛋白及其Fc片段、人血清白蛋白和转铁蛋白，优选地，所述融合配体为免疫球蛋白Fc片段。2.如权利要求1所述的融合蛋白，其特征在于，所述融合蛋白是糖基化的；优选地，所述融合蛋白是通过在哺乳动物细胞中表达而实现糖基化的；更优选地，所述融合蛋白是通过在中国仓鼠卵巢细胞中表达而实现糖基化的。3.如权利要求1所述的融合蛋白，其特征在于，所述野生型hFGF21包含去除了1-28位氨基酸前导肽的SEQIDNO：1所示序列；或包含去除了1-28位氨基酸前导肽且具有G141S或L174P取代的SEQIDNO：1所示同等型序列。4.如权利要求1所述的融合蛋白，其特征在于，所述hFGF21类似物相对于野生型hFGF21的氨基酸序列具有一个或多个氨基酸缺失、插入、添加或取代，以及缺失N-末端或C-末端的一个或多个氨基酸；优选地，所述hFGF21类似物与野生型hFGF21的氨基酸序列至少70％同源；较优选地，所述hFGF21类似物与野生型hFGF21氨基酸序列至少80％同源；更优选地，所述hFGF21类似物与野生型hFGF21的氨基酸序列至少90％同源；最优选地，所述hFGF21类似物与野生型hFGF21的氨基酸序列至少95％同源。5.如权利要求4所述的融合蛋白，其特征在于，所述hFGF21类似物缺失N-末端的1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸残基。6.如权利要求5所述的融合蛋白，其特征在于，所述hFGF21类似物缺失N-末端4个氨基酸HPIP。7.如权利要求4所述的融合蛋白，其特征在于，所述hFGF21类似物缺失C-末端1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氨基酸残基。8.如权利要求4所述的融合蛋白，其特征在于，所述hFGF21类似物包含选自Q55C、A109T、L126R、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A的一个或多个氨基酸的取代。9.如权利要求1所述的融合蛋白，其特征在于，所述柔性肽接头含有2个或更多个选自G、S、A和T的氨基酸。10.如权利要求9所述的融合蛋白，其特征在于，所述柔性肽接头氨基酸组成的结构通式为(GS)a(GGS)b(GGGS)c(GGGGS)d，其中a，b，c和d是大于或等于0的整数，且a+b+c+d≥1。11.如权利要求10所述的融合蛋白，其特征在于，所述柔性肽接头的氨基酸选自如下序列：(i)GGGGS；(ii)GSGGGSGGGGSGGGGS；(iii)GSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；(iv)GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS；(v)GGGSGGGSGGGSGGGSGGGS；(vi)GGSGGSGGSGGS。12.如权利要求1所述的融合蛋白，其特征在于，所述人绒毛膜促性腺激素β亚基的羧基末端肽刚性单元包含SEQIDNO：2或其截短的序列；其中，所述截短的序列包含至少2个糖基化位点。13.如权利要求12所述的融合蛋白，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：董炤，周驰，冯雄，李子瑞，李媛丽，李强，
申请(专利权)人：安源医药科技上海有限公司，山东新时代药业有限公司，鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31