抗B7-H3单克隆抗体及其用途制造技术

本发明专利技术提供针对人B7

【技术实现步骤摘要】
抗B7
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H3单克隆抗体及其用途


[0001]本专利技术属于治疗性单克隆抗体领域，更具体地，本专利技术涉及一种针对人B7
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H3的抗体或其抗原结合片段；还涉及所述抗体在抗肿瘤和自身免疫疾病等方面的用途。

技术介绍

[0002]T细胞介导的免疫反应在生物体的抗肿瘤过程中发挥着极其重要的作用，但是，T细胞的活化和增殖不仅需要T细胞受体(TCR)识别的抗原信号，而且还需要第二种共刺激分子提供的信号。B7家族的分子属于共刺激分子免疫球蛋白超家族。越来越多的研究表明，该家族的分子在生物体的正常免疫功能和病理状态中起着重要的调节作用。
[0003]B7
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H3是B7家族的成员，是一种I型跨膜蛋白，具有两种不同形式的剪接变体，其中，2IgB7
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H3的胞外域由IgV
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IgC的两个免疫球蛋白域组成，而4IgB7
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H3的胞外域由IgV
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IgC
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IgV
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IgC的四个免疫球蛋白域组成。B7
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H3的mRNA广泛表达于肠、胃、肺和肾等多种非淋巴组织，而蛋白在正常组织和细胞中不表达或表达不佳，但在多种肿瘤组织中高表达，并且与肿瘤的进展，患者的生存和预后密切相关。
[0004]临床上已报道，B7
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H3在许多类型的癌症中过表达，包括黑色素瘤、结直肠癌、白血病、乳腺癌及其他肿瘤等(Flem
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Karlsen K等,Curr Med Chem.,2020,27(24):4062
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4086)。另外，在文献中也已经报道，在前列腺癌中，B7
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H3的表达水平与临床病理恶性正相关(Roth T J等,Cancer Res.,2007,67(16):7893
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7900)。同样，在多形性胶质母细胞瘤中，B7
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H3的表达与生存率呈负相关，在胰腺癌中，B7
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H3的表达与淋巴结转移和病理进展相关。因此，B7
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H3被认为是一种新的肿瘤标志物和潜在的治疗靶点。除了其免疫调节作用外，B7
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H3还具有内在的促肿瘤形成活性，与增强的细胞增殖，迁移，侵袭，血管生成，转移能力和抗癌药耐药性有关。还发现B7
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H3可以调节关键的代谢酶，促进癌细胞的高糖酵解能力。
[0005]目前，诸如WO2012147713，WO2015181267，WO2016044383，WO2017180813，WO2020094120等的专利已经报道了B7
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H3抗体。目前针对B7
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H3的抗体中大多数仍处于临床I期和II期，尚没有针对B7
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H3的抗体药物上市。因此，有必要进一步开发具有更高活性，高亲和力和高稳定性的B7
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H3抗体，这将给肿瘤患者提供更多的用药选择。

技术实现思路

[0006]本专利技术中公开了以高亲和性和特异性与B7
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H3结合的抗体或其抗原结合片段。还提供了编码该抗体或其抗原结合片段的核酸分子、表达载体、宿主细胞和用于制造抗体的方法。还提供了包含抗体或其抗原结合片段的双特异性抗体、多特异性抗体、和药物组合物。另外，还提供了本专利技术公开的抗B7
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H3抗体或其抗原结合片段(单独或与其它活性剂或治疗方式组合)在制备用于或治疗肿瘤的药物中的用途。
[0007]在第一个方面，本专利技术提供了一种能够特异性结合B7
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H3的抗体或其抗原结合片段，
[0008]所述抗体或其抗原结合片段包含的重链可变区(VH)包含至少一个、两个或三个选
自下组的互补决定区(CDR)：
[0009](i)HCDR1，其具有如SEQ ID NO：5或11所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；
[0010](ii)HCDR2，其具有如SEQ ID NO：6、12、24或26所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；和
[0011](iii)HCDR3，其具有如SEQ ID NO：7或13所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；
[0012]和/或，其包含的轻链可变区(VL)包含至少一个、两个或三个选自下组的互补决定区(CDR)：
[0013](iv)LCDR1，其具有如SEQ ID NO：8或14所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；
[0014](v)LCDR2，其具有如SEQ ID NO：9、15或25所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；和
[0015](vi)LCDR3，其具有如SEQ ID NO：10所示的序列，或者与上述序列相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列。
[0016]在某些优选的实施方案中，(i)
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(vi)任一项中所述的置换为保守置换。
[0017]在某些优选的实施方案中，所述重链可变区中含有的HCDR1、HCDR2及HCDR3，和/或所述轻链可变区中含有的LCDR1、LCDR2及LCDR3由Kabat或IMGT编号系统定义。实施例5中的表4示例性地给出了鼠源抗体按Kabat或IMGT编号系统定义出的CDR氨基酸序列。
[0018]在某些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含3个VH可变区CDR和3个VL可变区CDR，其选自下述5组：
[0019](i)其HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO：5、6、7、8、9或10所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；
[0020](ii)其HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO：5、24、7、8、25或10所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；
[0021](iii)其HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO：5、6、7、8、25或10所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种特异性结合B7
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H3的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体或其抗原结合片段包含的重链可变区(VH)包含至少一个、两个或三个选自下组的互补决定区(CDR)：(i)HCDR1，其具有如SEQ ID NO：5或11所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；(ii)HCDR2，其具有如SEQ ID NO：6、12、24或26所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；和(iii)HCDR3，其具有如SEQ ID NO：7或13所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；和/或，其包含的轻链可变区(VL)包含至少一个、两个或三个选自下组的互补决定区(CDR)：(iv)LCDR1，其具有如SEQ ID NO：8或14所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；(v)LCDR2，其具有如SEQ ID NO：9、15或25所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；和(vi)LCDR3，其具有如SEQ ID NO：10所示的序列，或者与上述序列相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；优选的，(i)
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(vi)任一项中所述的置换为保守置换。2.如权利要求1所述抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体或其抗原结合片段包含3个VH可变区CDR和3个VL可变区CDR，其选自下组：(i)其HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO：5、6、7、8、9或10所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；(ii)其HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO：5、24、7、8、25或10所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；(iii)其HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO：5、6、7、8、25或10所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；(iv)其HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO：11、12、13、14、15或10所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列；(v)其HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO：11、26、13、14、15或10所示的序列，或者与上述序列中的任何相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个置换、缺失或添加)的序列。3.如权利要求2所述抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体或其抗原结合片段为鼠源的或嵌合的，其重链可变区包含鼠源IgG1、IgG2、IgG3或其变体的重链FR区；和其轻链可变区包含鼠源κ、λ链或其变体的轻链FR区；优选的，所述抗体或其抗原结合片段包含选自下组的VH和VL序列：
(i)VH结构域包含如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，或与上述序列基本上相同(例如至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性或具有一个或更多个氨基酸取代(例如保守性取代))的序列；和其VL结构域包含如SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列，或与上述序列基本上相同(例如至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性或具有一个或更多个氨基酸取代(例如保守性取代))的序列；(ii)VH结构域包含如SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列，或与上述序列基本上相同(例如至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性或具有一个或更多个氨基酸取代(例如保守性取代))的序列；和其VL结构域包含如SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列，或与上述序列基本上相同(例如至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性或具有一个或更多个氨基酸取代(例如保守性取代))的序列。4.如权利要求2所述抗体或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：武翠，朱康勇，刁家升，李强，
申请(专利权)人：安源医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：