嵌合抗原受体和PD-1抑制剂的组合疗法制造技术

提供了用于治疗疾病例如癌症，例如与抗原例如CD19的表达相关的疾病的组合物和方法，这些方法包括与PD‑1抑制剂组合给予表达特异于抗原例如CD19的嵌合抗原受体(CAR)的细胞。

Combination therapy of chimeric antigen receptor and PD-1 inhibitor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嵌合抗原受体和PD-1抑制剂的组合疗法本申请要求2016年7月28日提交的美国序列号62/368100、2017年2月6日提交的美国序列号62/455,547、2017年4月7日提交的美国序列号62/482846、和2017年6月2日提交的美国序列号62/514542的优先权，将所有文献的内容通过引用以其全文并入本文。序列表本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且该序列表特此通过引用以其全文并入。所述ASCII拷贝创建于2017年7月27日，名称为N2067-7109WO_SL.txt并且大小为907,582字节。
本专利技术总体上涉及被工程化以表达靶向抗原(例如CD19)的嵌合抗原受体(CAR)的细胞(例如免疫效应细胞)与PD-1抑制剂组合以治疗疾病的用途。
技术介绍
许多患有B细胞恶性肿瘤的患者无法通过标准疗法治愈。此外，传统的治疗选择经常具有严重的副作用。已经在癌症免疫疗法中进行了尝试，然而，若干障碍使得这成为实现临床有效性的非常困难的目标。虽然已经鉴定了数百种所谓的肿瘤抗原，但这些通常源自自身并且因此免疫原性差。此外，肿瘤使用几种机制以使其自身与免疫攻击的起始和传播本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种CAR疗法，该CAR疗法包含表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，该CAR疗法用于与PD‑1抑制剂组合使用，其中该CAR包含抗原(例如CD19)结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中该PD‑1抑制剂，例如抗PD‑1抗体分子的剂量是例如每2周、3周、4周、或5周给予约200mg至约450mg，例如约300mg至约400mg。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.28 US 62/368,100;2017.02.06 US 62/455,547;1.一种CAR疗法，该CAR疗法包含表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，该CAR疗法用于与PD-1抑制剂组合使用，其中该CAR包含抗原(例如CD19)结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中该PD-1抑制剂，例如抗PD-1抗体分子的剂量是例如每2周、3周、4周、或5周给予约200mg至约450mg，例如约300mg至约400mg。2.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予：(i)CAR疗法，其包括表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中该CAR包含抗原(例如CD19)结合结构域、跨膜结构域、和细胞内信号传导结构域；和(ii)PD-1抑制剂，其中该PD-1抑制剂，例如抗PD-1抗体分子的剂量是例如每2周、3周、4周、或5周给予约200mg至约450mg，例如约300mg至约400mg。3.一种CAR疗法，该CAR疗法包含表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，该CAR疗法用于与PD-1抑制剂组合使用，其中该CAR包含抗原(例如CD19)结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中该PD-1抑制剂的给予在给予该CAR疗法后20天或更短开始。4.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予：(i)CAR疗法，其包括表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中该CAR包含抗原(例如CD19)结合结构域、跨膜结构域、和细胞内信号传导结构域；和(ii)PD-1抑制剂，其中在给予该CAR疗法后20天或更短开始给予该PD-1抑制剂。5.如权利要求3或4所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在给予该CAR疗法后16天或更短、15天或更短、14天或更短、13天或更短、12天或更短、11天或更短、10天或更短、9天或更短、8天或更短、7天或更短、6天或更短、5天或更短、4天或更短、3天或更短、2天或更短开始给予该PD-1抑制剂。6.一种CAR疗法，该CAR疗法包含表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，该CAR疗法用于与PD-1抑制剂组合使用，其中该CAR包含抗原(例如CD19)结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中该PD-1抑制剂的给予在该受试者具有或被鉴定为具有以下中的一种或多种后开始：(a)对该CAR疗法的部分或无可检测的响应，(b)该CAR疗法后复发的癌症，(c)该CAR疗法难治性癌症；(d)该CAR疗法后癌症的进行性形式；或(e)该CAR疗法后(例如少于3个月)B细胞恢复。7.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予：(i)CAR疗法，其包括表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中该CAR包含抗原(例如CD19)结合结构域、跨膜结构域、和细胞内信号传导结构域；和(ii)PD-1抑制剂，其中在该受试者具有或被鉴定为具有以下中的一种或多种后开始给予该PD-1抑制剂：(a)对该CAR疗法的部分或无可检测的响应，(b)该CAR疗法后复发的癌症，(c)该CAR疗法难治性癌症；或(d)该CAR疗法后癌症的进行性形式，或(e)该CAR疗法后(例如少于3个月)B细胞恢复。8.一种CAR疗法，该CAR疗法包含表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，该CAR疗法用于与PD-1抑制剂组合使用，其中该CAR包含抗原(例如CD19)结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中该PD-1抑制剂的给予在给予该CAR疗法后开始，并且该受试者不具有或未被鉴定为具有以下中的一种或多种：(a)对该CAR疗法的部分或无可检测的响应，(b)该CAR疗法后复发的癌症，(c)该CAR疗法难治性癌症，(d)癌症的进行性形式，或(e)该CAR疗法后(例如少于3个月)B细胞恢复。9.一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予：(i)CAR疗法，其包括表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中该CAR包含抗原(例如CD19)结合结构域、跨膜结构域、和细胞内信号传导结构域；和(ii)PD-1抑制剂，其中在给予该CAR疗法后开始给予该PD-1抑制剂，并且该受试者不具有或未被鉴定为具有以下中的一种或多种：(a)对该CAR疗法的部分或无可检测的响应，(b)该CAR疗法后复发的癌症，(c)该CAR疗法难治性癌症，(d)癌症的进行性形式，或(e)该CAR疗法后(例如少于3个月)B细胞恢复。10.如前述权利要求中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，该方法进一步包括给予该PD-1抑制剂的一个或多个，例如1、2、3、4、或5或更多个后续剂量。11.如权利要求10所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中给予该PD-1抑制剂的多达6个剂量。12.如权利要求1-11中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该方法进一步包括评估该受试者中CRS的存在或不存在。13.如权利要求1-12中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在该CAR疗法后该受试者不具有或未被鉴定为患有CRS，例如严重CRS(例如CRS3级或4级)。14.如权利要求12-13中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该PD-1抑制剂的给予在该CAR疗法后，该受试者被鉴定为不患有CRS，例如严重CRS(例如3级或4级CRS)后开始。15.如权利要求12-14中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该PD-1抑制剂的给予在CRS治疗后，例如在CRS消退后、在CAR疗法后开始。16.如前述权利要求中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中给予该CAR疗法和该PD-1抑制剂持续一个治疗间隔，并且其中该治疗间隔包含该PD-1抑制剂的单剂量和该表达CAR的细胞的单剂量。17.如权利要求16所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该治疗间隔在给予该CAR疗法的剂量后开始，并且在给予该PD-1抑制剂的剂量后完成。18.如权利要求16或17所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该治疗间隔进一步包括给予该PD-1抑制剂的一个或多个，例如1、2、3、4、或5个或更多个后续剂量。19.如权利要求18所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在该治疗间隔期间给予该PD-1抑制剂的多达6个剂量。20.如权利要求1-2或6-19中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在给予PD-1抑制剂的剂量之前至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11,天、至少12、至少13、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、或至少20天给予该CAR疗法的剂量。21.如权利要求20所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在给予该PD-1抑制剂的剂量之前25-40天(例如约25-30、30-35、或35-40天，例如约35天)给予该CAR疗法的剂量。22.如权利要求1-2或12-15中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中给予该CAR疗法和该PD-1抑制剂持续一个治疗间隔，其中该治疗间隔包含该PD-1抑制剂的第一和第二剂量以及该CAR疗法的剂量，并且其中在给予该PD-1抑制剂的第一剂量之后但在给予该PD-1抑制剂的第二剂量之前给予该CAR疗法的剂量。23.如权利要求22所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该治疗间隔在给予该PD-1抑制剂的第一剂量后开始，并且在给予该PD-1抑制剂的第二剂量后完成。24.如权利要求22或23所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在给予该PD-1抑制剂的第一剂量后至少5天、7天、1周、2周、或3周给予该PD-1抑制剂的第二剂量。25.如权利要求22-24中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在给予该PD-1抑制剂的第一剂量后至少2天、3天、4天、5天、6天、7天、或2周给予该CAR疗法的剂量。26.如权利要求22-25中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在给予该CAR疗法的剂量后至少2天、3天、4天、5天、6天、7天、或2周给予该PD-1抑制剂的第二剂量。27.如权利要求16-26中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中将该治疗间隔重复，例如一次或多次，例如1、2、3、4、5更多次。28.如权利要求16-27中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该治疗间隔随后是一个或多个，例如1、2、3、4、或5个后续治疗间隔。29.如权利要求28所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该一个或多个后续治疗间隔不同于第一或前一次治疗间隔。30.如权利要求28或29所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在完成该第一或前一次治疗间隔后至少1天，例如至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少1个月、至少3个月、至少6个月、或至少1年给予该一个或多个后续治疗间隔。31.如权利要求16-30中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在完成一个或多个治疗间隔后，给予该PD-1抑制剂的一个或多个后续剂量，例如1、2、3、4、或5或更多个剂量。32.如权利要求16-31中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在完成一个或多个治疗间隔后每5天、6天、7天、10天、2周、3周、或4周给予该PD-1抑制剂的剂量。33.如权利要求16-32中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该治疗间隔包含在给予该PD-1抑制剂的剂量之前2-20天、5-17天、7-16天、8-16天、10-15天、14-21天或2-3周给予的CAR疗法的剂量，并且其中将该治疗间隔重复0-52次，并且其中这些治疗间隔在完成前一次治疗间隔后至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2周、至少1个月、至少3个月、至少6个月、或至少1年开始。34.如权利要求33所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在第二治疗间隔后每5天、7天、2周、3周、或4周给予该PD-1抑制剂的一个或多个后续剂量。35.如权利要求1-15中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中给予该受试者表达CAR的细胞的单剂量和PD-1抑制剂的单剂量。36.如权利要求35所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在给予该PD-1抑制剂的单剂量前，给予该表达CAR的细胞的单剂量至少2天，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天。37.如权利要求35或36所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该CAR疗法包含RNACAR分子，例如体外转录(IVT)RNA，并且其中在CAR疗法的初始剂量后向该受试者给予该CAR疗法的一个或多个，例如1、2、3、4、或5个后续剂量。38.如权利要求37所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在该表达CAR的细胞的前一次剂量后至少2天，例如2、3、4、5、6、7天、2周、或3周给予该表达CAR的细胞的一个或多个后续剂量。39.如权利要求27-38中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在给予该PD-1抑制剂的单剂量后给予PD-1抑制剂的一个或多个，例如1、2、3、4、或5个、或更多个后续剂量。40.如权利要求39所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在PD-1抑制剂的前一次剂量后至少5天、7天、2周、3周或4周给予该PD-1抑制剂的一个或多个后续剂量。41.如权利要求39或40所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中在该CAR疗法的剂量，例如该CAR疗法的初始剂量后至少1、2、3、4、5、6、或7天、或2周或3周给予该PD-1抑制剂的一个或多个后续剂量。42.如权利要求27-41中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中重复给予该表达CAR的细胞的一个或多个剂量和PD-1抑制剂的一个或多个剂量。43.如前述权利要求中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该CAR疗法包含表达CAR的细胞的剂量，该剂量包含约104至约109个细胞/kg，例如约104至约105个细胞/kg、约105至约106个细胞/kg、约106至约107个细胞/kg、约107至约108个细胞/kg、约108至约109个细胞/kg、或约1-5x107个细胞/kg至约1-5x108个细胞/kg。44.如权利要求43所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中表达CAR的细胞的剂量是约1-5x107个细胞/kg。45.如权利要求43所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中表达CAR的细胞的剂量是约1-5x108个细胞/kg。46.如权利要求3-45中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该PD-1抑制剂的剂量在1与30mg/kg之间，例如约1至25mg/kg、约2至20mg/kg、约2至5mg/kg、或约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、或约5mg/kg。47.如权利要求46所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该PD-1抑制剂的剂量是例如每2周、3周、4周、或5周给予约1至20mg/kg或约2-5mg/kg。48.如权利要求1-45中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该PD-1抑制剂，例如抗PD-1抗体分子的剂量是例如每2周、3周、4周、或5周给予约200mg至约450mg，例如约200mg至约400mg。49.如权利要求1-48中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该PD-1抑制剂的剂量是例如通过静脉内输注例如每3周给予约200mg或约300mg。50.如权利要求1-48中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该PD-1抑制剂的剂量是例如通过静脉内输注例如每4周给予约400mg。51.如权利要求1-48中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该PD-1抑制剂是PD-1抗体分子，并且每2周、3周、或4周以约300mg的剂量给予，并且该CAR疗法以1-5x108个细胞的剂量给予。52.如前述权利要求中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该PD-1抑制剂包括抗体分子、小分子、多肽，例如融合蛋白、或抑制性核酸，例如siRNA或shRNA。53.如前述权利要求中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该PD-1抑制剂的特征在于以下中的一个或多个：a.抑制或减少PD-1表达，例如PD-1的转录或翻译；b.抑制或降低PD-1活性，例如抑制或降低PD-1与其同源配体，例如PD-L1或PD-L2的结合；或c.结合PD-1或其一个或多个配体，例如PD-L1或PD-L2。54.如前述权利要求中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该PD-1抑制剂是抗体分子。55.如前一项权利要求所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该PD-1抑制剂选自下组，该组由以下组成：纳武单抗、派姆单抗、PDR001、匹地利珠单抗、AMP514、AMP-224、以及任何表6中提供的抗PD-1抗体分子。56.如前述权利要求中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该PD-1抑制剂包含抗PD-1抗体分子，该抗PD-1抗体分子包含a.表6中列出的任何PD-1抗体分子氨基酸序列的重链互补决定区1(HCCDR1)、重链互补决定区2(HCCDR2)、和重链互补决定区3(HCCDR3)；和b.表6中列出的任何PD-1抗体分子氨基酸序列的轻链互补决定区1(LCCDR1)、轻链互补决定区2(LCCDR2)、和轻链互补决定区3(LCCDR3)。57.如权利要求56所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该其抗PD-1抗体分子包含a)选自SEQIDNO:137或140的HCCDR1氨基酸序列、SEQIDNO:138或141的HCCDR2氨基酸序列、和SEQIDNO:139的HCCDR3氨基酸序列；和b)SEQIDNO:146或149的LCCDR1氨基酸序列、SEQIDNO:147或150的LCCDR2氨基酸序列、和SEQIDNO:148、151、166、或167的LCCDR3氨基酸序列(例如SEQIDNO:166或167的LCCDR3氨基酸序列)。58.如权利要求56或57所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该抗PD-1抗体分子包含重链可变区，该重链可变区包含：i)表6中列出的任何重链可变区，例如SEQIDNO:142、144、154、158、172、184、216、或220的氨基酸序列；ii)对表6中提供的任何重链可变区，例如SEQIDNO:142、144、154、158、172、184、216、或220的氨基酸序列具有至少一个、两个或三个修饰但不多于30、20或10个修饰的氨基酸序列；或iii)与表6中提供的任何重链可变区，例如SEQIDNO:142、144、154、158、172、184、216、或220的氨基酸序列具有95％-99％同一性的氨基酸序列。59.如权利要求56-58中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该抗PD-1抗体分子包含重链，该重链包含：i)表6中列出的任何重链，例如SEQIDNO:156、160、174、186、218、222、225、或236的氨基酸序列；ii)对表6中列出的任何重链，例如SEQIDNO:156、160、174、186、218、222、225、或236具有至少一个、两个或三个修饰但不多于30、20或10个修饰的氨基酸序列；或iii)与表6中列出的任何重链，例如SEQIDNO:156、160、174、186、218、222、225、或236的氨基酸序列具有95％-99％同一性的氨基酸序列。60.如权利要求56-59中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该抗PD-1抗体分子包含轻链可变区，该轻链可变区包含：i)表6中列出的任何轻链可变区，例如SEQIDNO:152、162、168、176、180、188、192、196、200、204、208、或212的氨基酸序列；ii)对表6中提供的任何轻链可变区，例如SEQIDNO:152、162、168、176、180、188、192、196、200、204、208、或212的氨基酸序列具有至少一个、两个或三个修饰但不多于30、20或10个修饰的氨基酸序列；或iii)与表6中提供的任何轻链可变区，例如SEQIDNO:152、162、168、176、180、188、192、196、200、204、208、或212的氨基酸序列具有95％-99％同一性的氨基酸序列。61.如权利要求56-60中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该抗PD-1抗体分子包含轻链，该轻链包含：i)表6中列出的任何轻链，例如SEQIDNO:164、170、178、182、190、194、198、202、206、210、或214的氨基酸序列；ii)对表6中列出的任何轻链，例如SEQIDNO:164、170、178、182、190、194、198、202、206、210、或214具有至少一个、两个或三个修饰但不多于30、20或10个修饰的氨基酸序列；或iii)与表6中列出的任何轻链，例如SEQIDNO:164、170、178、182、190、194、198、202、206、210、或214的氨基酸序列具有95％-99％同一性的氨基酸序列。62.如权利要求56-61中任一项所述使用的CAR疗法或所述的方法，其中该抗PD-1抗体分子包含：i)包含SEQIDNO:172的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:204的氨基酸序列的轻链可变结构域ii)包含SEQIDNO:142或144的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:152的氨基酸序列的轻链可变结构域；iii)包含SEQIDNO:154或158的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:162的氨基酸序列的轻链可变结构域；iv)包含SEQIDNO:154或158的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:168的氨基酸序列的轻链可变结构域；v)包含SEQIDNO:172的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:176的氨基酸序列的轻链可变结构域；vi)包含SEQIDNO:172的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:180的氨基酸序列的轻链可变结构域；vii)包含SEQIDNO:184的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:180的氨基酸序列的轻链可变结构域；viii)包含SEQIDNO:184的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:188的氨基酸序列的轻链可变结构域；ix)包含SEQIDNO:172的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:188的氨基酸序列的轻链可变结构域；x)包含SEQIDNO:172的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:192的氨基酸序列的轻链可变结构域；xi)包含SEQIDNO:172的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:196的氨基酸序列的轻链可变结构域；xii)包含SEQIDNO:184的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:200的氨基酸序列的轻链可变结构域；xiii)包含SEQIDNO:172的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:200的氨基酸序列的轻链可变结构域；xiv)包含SEQIDNO:184的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:204的氨基酸序列的轻链可变结构域；xv)包含SE...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·阿纳克，S·比里克，J·布罗格顿，J·S·卡梅伦，W·周，D·R·小霍华德，R·伊萨克，C·H·琼，S·莱西，S·莫德，J·J·梅勒霍斯特，S·舒斯特，A·昆塔斯卡达马，S·格鲁普，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，宾夕法尼亚大学托管会，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH