一种艾地骨化醇的新的结晶形式及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种艾地骨化醇晶型、制备方法和应用。即式Ⅰ所示化合物艾地骨化醇晶型Ⅰ。本发明专利技术还涉及该晶型的制备方法、药物组合物及其制备治疗和/或预防骨质疏松症的药物中的用途。本发明专利技术所得艾地骨化醇晶型Ⅰ明显区别于现有技术，具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

A New Crystallization Form of Aidicalcitol and Its Preparation Method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种艾地骨化醇的新的结晶形式及其制备方法和应用
本专利技术属于维生素D类衍生物的制药领域，具体涉及一种艾地骨化醇的新结晶形式及其制备方法和应用。
技术介绍
维生素D类化合物在钙代谢、细胞增殖和细胞分化中的核心作用，使其成为治疗多种疾病包括癌症、骨质疏松症、甲状旁腺机能亢进和银屑病的极具潜力的候选者。艾地骨化醇是由日本中外制药与正大制药联合研发的用于治疗骨质疏松症的药物，化学结构式如下所示。其商品名为于2011年在日本上市，是继阿法骨化醇后又一新的用于治疗骨质疏松症的维生素D3类似物，已有临床数据表明其疗效优于阿法骨化醇，且安全性与阿法骨化醇相似，具有广阔应用前景。原研厂家日本中外制药株式会社在专利WO1988000397、CN1223639A及US6448421B1中不仅公开了艾地骨化醇的合成及纯化方法，而且其具体晶型及详细的制备方式也有报道。具体是将艾地骨化醇前体于甲醇中重结晶，于低温下将重结晶的前体进行光反应，然后进行热异构化反应，经反相HPLC纯化所述异构化产物，浓缩洗脱液，然后将残余物于乙酸乙酯、丙酮或乙腈中析晶，即得艾地骨化醇结晶。中国专利CN106336369A公开了两种艾地骨化醇晶型及其制备方法，与原研一致分别采用乙酸乙酯和丙酮作为析晶溶剂。中国专利CN107540589A公开了一种艾尔骨化醇晶型、药物组合物及其制备方法和应用。是将艾尔骨化醇固体与溶剂A和溶剂B混合，溶解，析晶，即得；其中，所述的溶剂A为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮和甲苯中的一种或多种；溶剂B为正己烷、正庚烷和正辛烷中的一种或多种。在药物处方前研究阶段，常常需要根据药物的性质以及目标制剂的要求来选择药物的固体形态。药物固体形态的不同会导致理化性质，如溶解度、溶出度、稳定性、引湿性等的不同，进而影响其药效和药理毒理作用，一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。
技术实现思路
艾地骨化醇合成路线长、工艺复杂、杂质多、分离难度大，因此为获得高纯度的艾地骨化醇通常采用制备色谱分离技术。但是该技术分离得到的艾地骨化醇为无定形固体，稳定性较差，不利于保存、运输及制剂使用。为提高艾地骨化醇稳定性，本专利技术对其结晶工艺进行研究，获得了一种高收率、高纯度、稳定性好的艾地骨化醇晶型，且明显区别于现有技术报道的其他晶型。本专利技术的目的在于提供一种艾地骨化醇的新结晶形式及其制备方法。该晶型未见文献报道，其颗粒细，流动性好，稳定性高，便于保存、运输。实现本专利技术的技术方案是：本专利技术的目的是提供一种艾地骨化醇的新结晶形式，命名为艾地骨化醇晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.03、10.00、12.17、14.88、15.04处有特征峰，其中2θ值误差范围为可以是±0.3、±0.2或±0.1。优选的，所述艾地骨化醇晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.09、5.03、10.00、12.17、12.86、14.88、15.04、17.26、18.67、18.95、21.03处有特征峰，其中2θ值误差范围为可以是±0.3、±0.2或±0.1。优选的，所述艾地骨化醇晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.09、5.03、7.53、10.00、12.17、12.86、13.80、14.88、15.04、17.26、18.67、18.95、20.01、21.03、21.95、24.05处有特征峰，其中2θ值误差范围为可以是±0.3、±0.2或±0.1。本专利技术所述艾地骨化醇晶型的DSC图谱在84.3±5.0℃有吸热峰。本专利技术的目的是提供一种制备上述的艾地骨化醇晶型Ⅰ的方法，将艾地骨化醇即溶解于溶剂A中进行析晶，析晶方法选自室温析晶、降温析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶，溶剂A选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；其中，所述室温析晶的溶液控温范围是20～30℃；所述降温析晶的溶液控温范围是-20～19.9℃。在另一实施方案中，本法所述析晶温度可以为0～40℃，析晶温度可以为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40℃，优选为20～30℃。在另一实施方案中，所述析晶方法选自室温析晶，具体方法如下：将艾地骨化醇即溶解于溶剂A中，控制温度20-30℃条件下，缓慢加入纯化水，搅拌均匀后静置析晶12-48h；过滤析出晶体，20～30℃下减压干燥，即得；其中溶剂A选自乙醇、乙腈中的一种或多种。在另一实施方案中，所述析晶方法选自降温析晶，具体方法如下：将艾地骨化醇即溶解于溶剂A中，控制温度-10～10℃条件下，缓慢加入纯化水，搅拌均匀后静置析晶12-48h；过滤析出晶体，20～30℃下减压干燥，即得；其中溶剂A选自乙醇、乙腈中的一种或多种。进一步优选地，所述纯化水：溶剂A的体积比为10:1至0.5:1，优选的析晶溶剂是纯化水：溶剂A的体积比为4:1。本专利技术通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对所得到的艾地骨化醇的新晶型Ⅰ进行结构测定、晶型研究。本专利技术晶型Ⅰ制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的艾地骨化醇，具体形式包括但不限于：无定型、任意晶型等，用于制备新晶型Ⅰ的起始物料的艾地骨化醇可选自艾地骨化醇的粗品或者精制品，优选地，HPLC纯度大于90％，进一步优选地，HPLC纯度大于95％。本专利技术所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1～±0.5，优选±0.1～±0.3，更优选±0.2。本专利技术的另一目的是提供一种药物组合物，包括治疗有效量的上述艾地骨化醇晶型Ⅰ和至少一种药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。其中，所述稀释剂选自淀粉、乳糖、无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；崩解剂选自棓丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二叔丁基化羟基甲苯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、特丁基对苯二酚、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。所述组合物可以是用于药物、食品添加剂或保健品的组合物。该药用组合物的制剂形式优选自：片剂、胶囊剂或者注射剂中的一种。优选片剂和软胶囊。本专利技术的另一目的是提供一种药物组合物在制备治疗和/或预防骨质疏松症的药物中的用途。本专利技术与现有技术相比，其显著优点是：(1)对于艾地骨化醇的结晶溶剂，我们选择的结晶溶剂或其组合，未见文献报道。排除本身数据的差别外，新晶型的可能性更大。往艾地骨化醇的有机溶剂比如乙醇溶液或者乙腈溶液中加水析晶，操作方便，收率高，纯度高；降低了纯化的成本，生产批量可以放大至大几十克规模，利于工业化生产；稳定性好，可长期保存，为新剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种艾地骨化醇晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.03、10.00、12.17、14.88、15.04处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

【技术特征摘要】
1.一种艾地骨化醇晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.03、10.00、12.17、14.88、15.04处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2。2.一种艾地骨化醇晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.09、5.03、10.00、12.17、12.86、14.88、15.04、17.26、18.67、18.95、21.03处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2。3.一种艾地骨化醇晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.09、5.03、7.53、10.00、12.17、12.86、13.80、14.88、15.04、17.26、18.67、18.95、20.01、21.03、21.95、24.05处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2。4.根据权利要求1~3任一所述的艾地骨化醇晶型Ⅰ，其特征在于，所述艾地骨化醇晶型Ⅰ的DSC图谱在84.3±5.0℃有吸热峰。5.一种制备如权利要求1~3任一所述的艾地骨化醇晶型Ⅰ的方法，其特征在于，将艾地骨化醇即溶解于溶剂A中进行析晶，析晶方法选自室温析晶、降温析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶，溶剂A选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁伯祥，王林，闵涛，胡永康，袁晓莉，
申请(专利权)人：南京海融医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32