【技术实现步骤摘要】
一种温度和酶双重响应性蛋白质高分子偶联物及其制备方法与应用
本专利技术涉及蛋白类药物可控缓释与靶向递送
，具体涉及一种温度和酶双重响应性蛋白质高分子偶联物及其制备方法与应用。
技术介绍
蛋白质-高分子偶联物由于可以增加小分子蛋白质的水合半径，从而逃逸肾脏清除作用，已经成为有效延长蛋白药物循环半衰期最常用的方法。目前，延长蛋白药物循环半衰期最常用的方法是用聚乙二醇(PEG)修饰蛋白质药物，这种方法通常被称为PEG化(PEGylation)。采用聚乙二醇(PEG)修饰IFN，能有效改善其药代动力学，改善药物分布，提高其疗效。另外，将治疗性蛋白融合到人血清白蛋白(HSA)和抗体的Fc片段等长效循环蛋白是另一种延长其循环半衰期的方法。通过融合人血清白蛋白能够有效提高干扰素循环半衰期并有效控制修饰位点。最近，无规卷曲的多肽被用于提高药物蛋白的体内半衰期，包括XTEN化,PAS化,和ELP化。这些方法可以将药物蛋白在小鼠体内半衰期延长到1-2天，将给药频率降低到每周一次。然而，这些方法很难进一步显著提高药物代谢水平。环境响应性高分子材料是指对外界刺激(如温度、pH值、光...
【技术保护点】
1.一种温度和酶双重响应性药物递释载体，其特征在于，包括酶响应性多肽和温度响应性高分子，所述酶响应性多肽与所述温度响应性高分子顺次偶联。
【技术特征摘要】
1.一种温度和酶双重响应性药物递释载体，其特征在于，包括酶响应性多肽和温度响应性高分子，所述酶响应性多肽与所述温度响应性高分子顺次偶联。2.根据权利要求1所述的药物递释载体，其特征在于，所述温度响应性高分子包括温敏性蛋白、多肽或高分子聚合物；所述温敏性多肽包括类弹性蛋白多肽；所述温敏性高分子聚合物包括聚乙烯醇接枝聚合物、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯、聚丙烯酸寡聚乙二醇酯、聚(N，N-乙基甲基丙烯酰胺)、聚乙烯甲醚、聚(N-乙烯基己内酰胺)、聚(丙烯氧化物)中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的药物递释载体，其特征在于，所述温度响应性高分子为类弹性蛋白多肽，所述类弹性蛋白多肽的序列包括(XGVPG)n，其中，n为不小于10的整数，X是除脯氨酸以外的任何一种天然氨基酸。4.根据权利要求3所述的药物递释载体，其特征在于，10≤n≤200，X为选自缬氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、丙氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸中的一种；所述类弹性蛋白多肽的响应温度为10-60℃；优选地，X为缬氨酸，30≤n≤120，所述类弹性蛋白多肽的响应温度为20-36℃。5.根据权利要求1～4任一项所述的药物递释载体，其特征在于，所述酶切位点多肽为底物肽，所述底物肽选自金属基质蛋白酶家族底物肽、过氧化物酶底物肽、酪氨酸酶底物肽、成纤维激活蛋白酶底物肽、转肽酶底物肽、分泌型磷脂酶A2底物肽、组织促凝血酶原激酶底物肽、凝血酶底物肽、组织蛋白酶B底物肽中的一种或多种。6.根据权利要求1～5任一项所述的药物递释载体，其特征在于，所述酶响应性多肽为金属基质蛋白酶-2底物肽；优选地，所述药物递释载体为序列包括GPLGLAGSRAGVG(VGVPG)n的偶联多肽，其中，60≤n≤120；更优选地，90≤n≤120。7.一种温度和酶双重响应性蛋白质高分子偶联物，其特征在于，包括蛋白质类物质和与所述蛋白质类物质顺次偶联的权利要求1～6任一项所述的药物递释载体；所述蛋白质高分子偶联物的水合直径≤200nm；优选地，所述蛋白质高分子偶联物的水合直径为20-100nm。8.根据权利要求7所述的温度和酶双重响应性蛋白质高分子偶联物，其特征在于，所述蛋白质类物质包括蛋白质、多肽或小肽中的一种或多种；所述的蛋白质类物质的分子量为1000-300000Da。9.根据权利要求7或8所述的温度和酶双重响应性蛋白质高分子偶联物，其特征在于，所述蛋白质类物质包括胰岛素、单克隆抗体、血液因子、集落刺激因子、生长激素、白介素、生长因子、治疗性疫苗、降钙素、肿瘤坏死因子和酶；优选地，所述蛋白质类物质选自天冬酰胺酶、谷氨酸酶、精氨酸酶、精氨酸脱氨酶、腺苷脱氨酶核糖核酸酶、胞嘧啶脱氨酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶，表皮生长因子EGF、胰岛素样生长因子IGF、转化生长因子TGF、神经生长因子...
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