一种4-氨基吲哚的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种4‑氨基吲哚的合成方法，以苯胺衍生物、胺类衍生物和降冰片烯衍生物为原料，在钯催化剂作用下，加入配体和碱，反应，制备得到4‑氨基吲哚衍生物。该方法成本低，一步构建4‑氨基吲哚；产物可以用于药物的合成；产率高；操作步骤简便；溶剂不需要进一步处理。

A Method for the Synthesis of 4-Aminoindole

【技术实现步骤摘要】
一种4-氨基吲哚的合成方法
本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种4-氨基吲哚的合成方法。
技术介绍
吲哚是天然产物中最常见的分子骨架，而吲哚的衍生物与生命活动密切相关。综述“药物中的环”报告说，目前销售的24种药物都有吲哚环。而4-氨基吲哚普遍具有生物活性的，可以被作为药物砌块。例如4-哌嗪基吲哚可用作G蛋白偶联受体(GPCRS)；4-(1H-吲哚-4-基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺是GOT1抑制剂，用于治疗胰腺导管腺癌。由于吲哚吡咯侧的亲核活性很高，因此吲哚的2或3位置选择性C-H官能团已获得成功。近年来，利用在吲哚氮原子引入导向基团，可以吲哚在6或7位置引入官能团的方法。然而吲哚4位的直接官能团化反应还没有被专利技术。目前的合成方法以邻硝基甲苯为原料，经进一步硝化合成了2-甲基-1,3-二硝基苯，其产率小于10％。然后2-甲基-1,3-二硝基苯与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)进行亲核加成反应，并经历过渡金属催化还原来得到4-氨基吲哚骨架。整个过程的反应条件苛刻，并且难以合成高官能团化的4-氨基吲哚。因此，4位官能团化的吲哚的合成一直是一个尚未解决的问题，并引起了人们的广泛关注。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决上述问题，提供一种反应条件温和，收率高，成本低，后处理简单的合成各种取代4-氨基吲哚的方法。本专利技术的目的通过以下技术方案来具体实现：一种4-氨基吲哚的合成方法，以苯胺衍生物、胺类衍生物和降冰片烯衍生物为原料，在钯催化剂作用下，加入配体和碱，反应，制备得到4-氨基吲哚衍生物。进一步的，所述方法的反应式如下：式中：基团X为I、Br、Cl或三氟甲磺酸基；基团X’包括但不限于Obz、Cl或OTs；基团R1为烷基、烯基、硝基、酰基、卤素、烷氧基、氧酯基、炔烃或芳基，苯胺衍生物上可有一个或多个不同的R1基团；R2,R3,R4包括但不限于烷基；R5,R6,R7包括但不限于烷基、卤素、硝基或酰基。进一步的，所述钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、新戊酸钯、钯碳、金属钯、二三苯基膦二氯化钯或四三苯基膦钯中的一种。进一步的，所述配体为三苯基膦类衍生物、双齿膦配体、Buchwald配体类衍生物或卡宾类配体中的一种。进一步的，所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠或三乙胺中的一种。进一步的，所述反应在60-150℃下进行。进一步的，所述钯催化剂与配体的摩尔比为1:2；所述钯催化剂与苯胺衍生物的摩尔比为1:10；所述碱与苯胺衍生物的摩尔比为4:1。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供的4-氨基吲哚的合成方法，成本低，一步构建4-氨基吲哚；产物可以用于药物的合成；产率高；操作步骤简便；溶剂不需要进一步处理。具体实施方式一种合成各种取代4-氨基吲哚的合成方法，可采用下列反应式：式中：基团X为I、Br、Cl或三氟甲磺酸基OTf等；基团X’包括但不限于Obz、Cl或OTs等类似离去基团；基团R1为烷基、烯基、硝基、酰基、卤素(Br、Cl)、烷氧基、氧酯基、炔烃或芳基等分子基团，苯胺衍生物上可有一个或多个不同的R1基团；R2,R3,R4包括但不限于烷基(伯碳、仲碳、叔碳)；R5,R6,R7包括但不限于烷基、卤素、硝基或酰基。具体步骤为：(1)将苯胺衍生物和胺类衍生物加到反应容器中，加入钯催化剂、配体和碱。排去反应容器中空气，并替换为惰性气体(如氩气，氮气等)，然后加入溶剂和降冰片烯类衍生物，密封，升温至60-150℃进行反应。(2)使用薄层色谱、气相色谱等检测反应进度，待反应原料消失。过滤，用乙酸乙酯洗涤。收集滤液，减压浓缩，并柱层析分离，得4-氨基吲哚类衍生物。作为优选的，钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、新戊酸钯、钯碳、金属钯、二三苯基膦二氯化钯或四三苯基膦钯中的一种。作为优选的，配体为三苯基膦类衍生物、双齿膦配体、Buchwald配体类衍生物或卡宾类配体等常用配体中的一种。作为优选的，碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠或三乙胺等常用无机有机碱中的一种。作为优选地，钯催化剂与配体的摩尔比为1:2；钯催化剂与苯胺衍生物的摩尔比为1:10；碱与苯胺衍生物的摩尔比为4:1。作为优选的，溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲苯或二氯乙烷等常用溶剂中的一种。作为优选地，柱层析时使用的流动相为体积比10-15:1的石油醚:乙酸乙酯。实施例1在100ml烧瓶中，添加N-叔丁基邻碘苯胺(4mmol，1.10g)、苯甲氧基哌嗪(8mmol，2.45g)、醋酸钯(0.4mmol，89.6mg)、三苯基膦(0.8mmol，209.6mg)、碳酸铯(16mmol，5.22g)。然后在氩气氛围下加入甲苯(50ml)和降冰片二烯(14mmol，1.42mL)。用盖子密封。将所得的淡黄色悬浮液在室温下搅拌15分钟，然后置于145℃预加热的油浴中，在900～1200转/分钟搅拌36小时。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯洗涤。收集滤液，减压浓缩。用硅胶色谱柱(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)纯化残留物，最终得到白色固体(1.17g,产率82.0％)。产物检测数据如下：1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝3.4Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),6.42(d,J＝3.3Hz,1H),3.66(t,J＝5.0Hz,4H),3.17(t,J＝4.9Hz,4H),1.72(s,9H),1.50(s,9H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.88,145.61,135.99,123.95,123.91,121.16,108.73,106.26,98.20,79.62,55.75,51.40,29.78,28.42.实施例2在100ml烧瓶中，添加N-(叔丁基)-3-碘吡啶-2-胺(4mmol，1.10g)、苯甲氧基吗啉(8mmol，1.66g)、醋酸钯(0.4mmol，89.6mg)、三苯基膦(0.8mmol，209.6mg)、碳酸铯(16mmol，5.22g)。然后在氩气氛围下加入甲苯(50ml)和降冰片二烯(14mmol，1.42mL)。用盖子密封。将所得的淡黄色悬浮液在室温下搅拌15分钟，然后置于145℃预加热的油浴中，在900～1200转/分钟搅拌36小时。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯洗涤。收集滤液，减压浓缩。用硅胶色谱柱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化残留物，最终得到白色固体(0.77g,产率75.0％)。产物检测数据如下：1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.15(d,J＝5.4Hz,1H),7.22(d,J＝3.7Hz,1H),6.41(d,J＝5.4Hz,1H),6.34(d,J＝3.7Hz,1H),3.93–3.88(m,4H),3.42–3.36(m,4H),1.79(s,9H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ151.19,149.27,142.94,122.77,112.83,101.56,97.01,66.85,56.34,50.02,29.30.实施例3在100ml烧瓶中，添加N-(2-碘苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4‑氨基吲哚的合成方法，其特征在于，以苯胺衍生物、胺类衍生物和降冰片烯衍生物为原料，在钯催化剂作用下，加入配体和碱，反应，制备得到4‑氨基吲哚衍生物。

【技术特征摘要】
1.一种4-氨基吲哚的合成方法，其特征在于，以苯胺衍生物、胺类衍生物和降冰片烯衍生物为原料，在钯催化剂作用下，加入配体和碱，反应，制备得到4-氨基吲哚衍生物。2.根据权利要求1所述的4-氨基吲哚的合成方法，其特征在于，所述方法的反应式如下：式中：基团X为I、Br、Cl或三氟甲磺酸基；基团X’包括但不限于Obz、Cl或OTs；基团R1为烷基、烯基、硝基、酰基、卤素、烷氧基、氧酯基、炔烃或芳基，苯胺衍生物上可有一个或多个不同的R1基团；R2,R3,R4包括但不限于烷基；R5,R6,R7包括但不限于烷基、卤素、硝基或酰基。3.根据权利要求1所述的4-氨基吲哚的合成方法，其特征在于，所述钯催化剂为醋酸钯、氯化钯...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁永民，张博生，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：甘肃,62