一种手性二苯并[b,e]硫杂*-11-醇的制备方法技术

本发明专利技术公开一种手性二苯并[b,e]硫杂

A preparation method of chiral dibenzo [b, e] thiazo*-11-alcohols

【技术实现步骤摘要】
一种手性二苯并[b,e]硫杂*-11-醇的制备方法
本专利技术属于医药原料药合成
，具体涉及一种巴洛沙韦酯中间体的合成方法。
技术介绍
巴洛沙韦酯(baloxavirmarboxil)，商品名为是由日本Shionogi(盐野义)公司研发，是首个单剂量口服抗病毒药物，分别于2018年2月23日在日本获批上市和2018年10月25日经FDA批准上市。巴洛沙韦酯作为病毒帽依赖性核酸内切酶抑制剂，通过抑制流感病毒mRNA的合成而抑制病毒蛋白质的合成，最终抑制病毒增殖。巴洛沙韦酯用于甲型和乙型流感的治疗，仅需单剂量给药，较现有药物磷酸奥司他韦起效更快，24小时即可产生明显的治疗效果，因此具有广阔的市场前景。巴洛沙韦酯的结构如下图所示，可分为解为两个片段即中间体1与中间体2。在原研公司的专利文献CN201080036154.6中披露合成方法是采用消旋体的中间体1与中间体2进行缩合对接，然后进行脱保护后再与氯甲酸碳酸甲酯进行反应制得巴洛沙韦酯。消旋体的中间体1(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂-11-醇)的制备方法为：向硼氢化钠中加入0.5％氢氧化钠水溶液，得到硼氢化钠悬浊液；于40℃下，向化合物3的异丙醇水溶液中，缓慢加入至之前调配的硼氢化钠悬浊液中；经过后处理得到消旋中间体1(反应式如下所示)。在现有的专利文献中均采用消旋体的化合物1制备巴洛沙韦酯。但这一步反应只需要得到单一构型的产物，一般来说，采用手性原料进行反应的效果会更好。而制备具有高手性纯度的(R)-1或(S)-1的方法却未见文献报道。现有技术中，有报道类似结构的底物使用过渡金属配体催化还原制得手性醇，但该催化剂目前无法商业化。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，提供一种高光学纯度的手性二苯并[b,e]硫杂-11-醇(中间体1)的合成方法，所制得的中间体具有高手性纯度的特征，构型可为R-构型或S-构型，以用于巴洛沙韦酯的手性合成。该合成方法操作简便，易于工业化生产。为解决上述技术问题，本专利技术的一方面提供一种高光学纯度的手性二苯并[b,e]硫杂-11-醇(中间体1)的合成方法，将化合物3在催化剂(S)-2-R1-CBS-噁唑硼烷或(R)-2-R1-CBS-噁唑硼烷作用下，以BH3为还原剂，将羰基还原为手性醇，得到中间体1的R构型化合物(R)-1或中间体1的S构型化合物(S)-1；其中，R1选自CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，i-Pr，(CH3)3C，n-Bu，CH3O，CH3CH2O，CH3CH2CH2O，i-PrO，或t-BuO；化合物(R)-1或化合物(S)-1的手性纯度ee值≥85％。优选的，R1选自CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，n-Bu，CH3O，CH3CH2O，或i-PrO；更优选的，R1选自CH3O或CH3CH2O。具体的，化合物3与催化剂的摩尔比为1：(0.1～1)。具体的，所述BH3的存在形式为硼烷与有机溶剂的络合物，例如硼烷四氢呋喃，硼烷二甲硫醚以及其他不同络合形式。优选为硼烷四氢呋喃，硼烷二甲硫醚；更优选为硼烷四氢呋喃。具体的，化合物3与硼烷的摩尔比为1：(1～2)；优选的，化合物3与硼烷的摩尔比为1：(1.1-1.5)。具体的，上述方法中的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁醚、甲苯、二甲苯中的至少一种；优选的，反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯中的至少一种。具体的，上述方法中的反应温度为10～50℃。上述方法制备的还原产物(R)-1或(S)-1具有高的手性纯度，手性纯度ee值≥85％；进一步优选为ee值≥90％；更进一步优选为ee值≥95％。本专利技术的第二方面提供一种制备巴洛沙韦酯高手性纯度中间体化合物(R)-1的合成方法，将化合物3在催化剂(S)-2-R1-CBS-噁唑硼烷作用下，以BH3为还原剂，将羰基还原为手性醇，得到中间体1的R构型化合物(R)-1；其中，R1选自CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，i-Pr，(CH3)3C，n-Bu，CH3O，CH3CH2O，CH3CH2CH2O，i-PrO，或t-BuO；化合物(R)-1的手性纯度ee值≥85％。优选的，R1选自CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，n-Bu，CH3O，CH3CH2O，或i-PrO；更优选的，R1选自CH3O或CH3CH2O。具体的，化合物3与催化剂的摩尔比为1：(0.1～1)。具体的，所述BH3的存在形式为硼烷与有机溶剂的络合物，例如硼烷四氢呋喃，硼烷二甲硫醚以及其他不同络合形式。优选为硼烷四氢呋喃，硼烷二甲硫醚；更优选为硼烷四氢呋喃。具体的，化合物3与硼烷的摩尔比为1：(1～2)；优选的，化合物3与硼烷的摩尔比为1：(1.1-1.5)。具体的，上述方法中的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁醚、甲苯、二甲苯中的至少一种；优选的，反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯中的至少一种。具体的，上述方法中的反应温度为10～50℃。上述方法制备的还原产物(R)-1具有高的手性纯度，手性纯度ee值≥85％；进一步优选为ee值≥90％；更进一步优选为ee值≥95％。本专利技术的第三方面提供一种制备巴洛沙韦酯高手性纯度中间体化合物(S)-1的合成方法，将化合物3在催化剂(R)-2-R1-CBS-噁唑硼烷作用下，以BH3为还原剂，将羰基还原为手性醇，得到中间体1的S构型化合物(S)-1；其中，R1选自CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，i-Pr，(CH3)3C，n-Bu，CH3O，CH3CH2O，CH3CH2CH2O，i-PrO，或t-BuO；化合物(R)-1的手性纯度ee值≥85％。优选的，R1选自CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，n-Bu，CH3O，CH3CH2O，或i-PrO；更优选的，R1选自CH3O，或CH3CH2O。具体的，化合物3与催化剂的摩尔比为1：(0.1～1)。具体的，所述BH3的存在形式为硼烷与有机溶剂的络合物，例如硼烷四氢呋喃，硼烷二甲硫醚以及其他不同络合形式。优选为硼烷四氢呋喃，硼烷二甲硫醚；更优选为硼烷四氢呋喃。具体的，化合物3与硼烷的摩尔比为1：(1～2)；优选的，化合物3与硼烷的摩尔比为1：(1.1-1.5)。具体的，上述方法中的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁醚、甲苯、二甲苯中的至少一种；优选的，反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯中的至少一种。具体的，上述方法中的反应温度为10～50℃。上述反应的实验条件可以在常规的反应釜内进行，也可以在管道或连续反应器内进行。上述方法制备的还原产物(S)-1具有高的手性纯度，手性纯度ee值≥85％；进一步优选为ee值≥90％；更进一步优选为ee值≥95％。术语解释：对映体过量(ee,enantiomericexcess)：通常用来表征手性分子中一个对映异构体相对于另一个对映异构体的过量值。通常ee值达85％以上，此时主要对映异构体含量达92.5％以上，被认为是具有高手性纯度。CBS催化剂：该催化剂由Corey-Bakshi-Shibata三人姓名的首字母的缩写而成，为一类噁唑硼烷手性催化剂，与硼烷组合用于制备手性化合物。本专利技术提供的方法能够制备得到高光学纯度的单一构型巴洛沙韦酯中间体化合物(R)-1或(S)-1，收率达92％以上，ee值≥85％。在优选的条本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性二苯并[b,e]硫杂

【技术特征摘要】
1.一种手性二苯并[b,e]硫杂-11-醇的合成方法，其特征在于，化合物3在催化剂(S)-2-R1-CBS-噁唑硼烷或(R)-2-R1-CBS-噁唑硼烷作用下，以BH3为还原剂，将羰基还原为手性醇，得到中间体1的R构型化合物(R)-1或中间体1的S构型化合物(S)-1；其中，R1选自CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，i-Pr，(CH3)3C，n-Bu，CH3O，CH3CH2O，CH3CH2CH2O，i-PrO，或t-BuO；化合物(R)-1或化合物(S)-1的手性纯度ee值≥85％。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1选自CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，n-Bu，CH3O，CH3CH2O，或i-PrO；更优选的，R1选自CH3O或CH3CH2O。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物3与催化剂的摩尔比为1：(0.1～1)；更优选的为1：(0.1～0.5)。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述BH3的存在形式为硼烷与有...

【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，江锣斌，邱友春，倪国伟，王宏毅，刘娜，陈一波，蒋军，
申请(专利权)人：上海升华医药科技有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：上海,31