一种用于治疗哮喘的透皮吸收制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗哮喘的透皮吸收制剂，该制剂含有支撑体、粘合剂层及保护层，其中粘合剂层含有按照粘合剂总质量计算的28.65%‑57.31%的丙烯酸酯压敏胶，按照粘合剂总质量计算10.74%‑25.07%的增粘性树脂，按照粘合剂总质量的3.58‑14.33%增塑剂及作为活性物质的妥洛特罗，另外本发名中还含有承担促进透皮吸收的透皮促进剂及提高药物制剂稳定性的稳定剂。

A transdermal absorption preparation for asthma

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗哮喘的透皮吸收制剂
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种用于治疗哮喘的皮肤外用制剂，具体涉及一种妥洛特罗的皮肤外用制剂。
技术介绍
哮喘是一个由多种细胞和细胞成分发挥重要作用的慢性炎症性疾病。这种炎症引起患者反复发作的喘鸣、气短、胸闷和咳嗽等症状，以夜晚和早晨症状最严重；常伴有程度不等的可逆性气道阻塞；也引起患者支气管对多种刺激的反应性增高。据统计，我国哮喘的发病人数估计在2000万左右，其中，0~14岁儿童发病率约2%。目前治疗哮喘最有效的支气管扩张药属于β2-肾上腺素能受体激动剂，其药理作用通过松弛支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜，激动Na+-K+ATPase，兴奋骨骼肌和心肌，促进糖的异生，增加胰岛素分泌，降低血浆中钾离子的浓度，抑制气道的胆碱能神经递质的传递。主要代表性的药物包括，妥洛特罗、沙丁醇胺、特布他林、丙卡特罗、沙美特罗、福莫特罗等。支气管哮喘疾病发作常见于深夜至清晨，这是由于患者的呼吸功能下降导致。由于疾病发作具有昼夜节律性，这就要求药物适应发病的节律性特点，提供足够的血药浓度。常规的口服给药持续时间短，给药后8~10小时无法保证足够的血药浓度，不能预防清晨哮喘的发作，且口服途径不适合婴幼儿给药，对治疗小儿支气管哮喘尤其不便。注射和喷雾给药途径起效迅速，给药次数频繁，适合快速给药，但具有明显的血药峰谷现象，作用时间短，患者使用不便。透皮给药制剂相比于其他给药途径，可以避免药物受胃肠道生理因素的影响，避免药物对胃肠道的生理刺激作用，无首过效应。由于皮肤的天然屏障作用，药物的透过速度受到了一定的限制，其定量释放出有效剂量的药物，属于缓控释给药方式，可降低给药次数，减少药物的峰谷现象和副作用。申请号为96198929.7的专利公开了一种经皮吸收类型妥洛特罗制剂及其制备方法，其中有效成分妥洛特罗和主要由合成橡胶组成的粘结剂溶解在良好的溶剂中，将得到的混合的粘合剂溶液施于释放膜的表面，干燥，并使得到的溶液在10-30℃条件下再次结晶，形成均匀地分散在其中的含有平均颗粒大小为2-20μm妥洛特罗的粘结层。虽然此贴片达到了良好的药效持续作用，但其制备工艺复杂，贮藏条件需要进行严格控制，防止药物表面结晶发生聚集导致粒径变大。申请号为98126197.3的专利公开了一种含妥洛特罗的经皮吸收制剂，其中膏药料层中包含有溶解态的、不低于5wt%比例的活性有效成分。有效的解决了专利96198929.7中因时间推移而出现药物结晶沉积所导致的药物释放特性和粘合特性的改变。然而，处方中高浓度的药物成分，会给患者使用带来一定的风险。申请号为200410015623.2的专利公开了一种使用热熔型压敏胶制备的透皮贴剂及制备方法和应用，其中热熔压敏胶以热塑性聚合物为主，兼有热熔和压敏双重特性，在熔融状态下涂布，冷却硬化后施加轻压便能剥离，不污染粘接表面，过程不使用有机溶剂、涂布速度快。然后，药物有效成分妥洛特罗属于低熔点小分子化合物，过高的温度会带来有效成分的降解和杂质含量的升高。
技术实现思路
本专利技术人在含有妥洛特罗的透皮吸收型制剂的基质层的构成中，通过采用特定的聚丙烯酸酯粘合剂系统，在此基础上加入增塑剂及增黏剂材料，以特定含量组成混合粘合剂层，有效保证了外用制剂的粘附力，为活性药物成分提供一个稳定的载体环境，使药物成分能够稳定存在，保证其在使用过程中能够稳定存在，提高了药物保存期。另外，本专利技术还发现将妥洛特罗在粘合剂层中以溶解态存在，有效避免了可能存在的结晶风险，进一步提高了妥洛特罗的溶解性和皮肤透过率，使药物的透皮吸收性得到了有效改良。本专利技术发现在上述混合粘合剂层中，通过将妥洛特罗与承担促进其透皮吸收作用的透皮促进剂组合，可使药物在较小的浓度下，达到良好药物皮肤渗透性的效果，且可维持24小时以上的持续近似恒速经皮给药。此外，本专利技术人发现在含有上述物质的粘合剂层中，加入稳定剂，能有效抑制制剂总杂质的产生，进一步提高了药物的稳定性，同时，本专利技术在制备工艺中避免了加热的工艺的使用，减少了可能带来的药物降解风险，在此基础上，本专利技术所制备的含有妥洛特罗的透皮吸收制剂稳定性更高，使用更为安全。即，本专利技术涉及一种透皮吸收制剂，该制剂含有支撑体、粘合剂层及保护层，其特征在于粘合剂层含有丙烯酸酯酯粘合剂系统，增粘剂、增塑剂及作为有效成分的妥洛特罗。在该透皮吸收制剂中，增粘剂为增粘性树脂。另外，本专利技术涉及一种透皮吸收制剂，该制剂含有支撑体、粘合剂层及保护层，其特征在于粘合剂层含有丙烯酸酯压敏胶，增粘性树脂，增塑剂，及作为有效成分的妥洛特罗，其中所述的丙烯酸酯压敏胶为多种甲基丙烯酸酯的共聚物，其是具有不饱和双键的单体在引发剂作用下进行自由基聚合反应制得的丙烯酸酯共聚树脂。此外，本专利技术涉及一种含有妥洛特罗的透皮吸收制剂，该制剂含有支撑体、粘合剂层及保护层，其中粘合剂层含有按照粘合剂总质量计算的28.65%-57.31%的丙烯酸酯压敏胶，按照粘合剂总质量计算10.74%-25.07%的增粘性树脂，按照粘合剂总质量的3.58-14.33%增塑剂。本专利技术所述的丙烯酸酯压敏胶为多种甲基丙烯酸酯的共聚物，其是具有不饱和双键的单体在引发剂作用下进行自由基聚合反应制得的丙烯酸酯共聚树脂，其用量按照粘合剂总质量可进一步优化为37.39%-50.29%份，在具体实施中可以选自以下产品，例如HENKEL生产的DURO-TAK87-2287、DURO-TAK87-900A、DURO-TAK87-4098、DURO-TAK87-2510、DURO-TAK87-2516、DURO-TAK87-2074、DURO-TAK87-235A等系列产品，在某些实施例中使用DURO-TAK87-2287、DURO-TAK87-2510、DURO-TAK87-2516、DURO-TAK87-2074型号的聚丙烯酸酯压敏胶。本专利技术所述的增粘性树脂为天然或合成的树脂，例如，碳五石油树脂、松香甘油酯、氢化松香甘油酯、萜烯树脂和芳香族单体改性的萜烯树脂，在某些实施例中增粘剂选用氢化松香甘油酯。其中所述的增塑剂是增塑剂分子插入到聚合物分子链之间，削弱聚合物分子链间的应力，增加了聚合物分子链的移动性、降低聚合物分子链的结晶度，从而使聚合物的塑性增加。加入适量的增塑剂，可以增加高分子聚合物的韧性、延伸率和耐寒性，提高剪切强度和不均匀扯离强度，常用的增塑剂材料包括，油脂类、矿物油类丙烯酸树脂，该类聚合物的单体可以为甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯（例如，甲基丙烯酸氨基酯、甲基丙烯酸羟基酯）、1,2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸中的一种或几种，其中可进一步优选由甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯单体形成的共聚物作为本专利技术的增塑剂。在某些实施例中，本专利技术使用德国Rohm生产的EUDRAGIT系列产品，如E、RL、RS、NE等多种系列产品，其中在某些实施例中使用EUDRAGIT®RE100的产品。本专利技术还可以含有稳定剂，其中所述的稳定剂为常用的抗氧化剂或防腐剂中的一种，例如抗坏血酸棕榈酸酯、二异丙醇胺、焦亚硫酸钠、DL-a-生育酚或二丁基羟基甲苯中的一种或几种的混合物，本专利技术所述的稳定剂的用量按照粘合剂总质量的0-3.58%，可进一步优选为1.43%-3.58%。在某些实施例中选用二异丙醇胺作为稳定剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有妥洛特罗的透皮吸收制剂，该制剂含有支撑体、粘合剂层及保护层，其特征在于粘合剂层含有按照粘合剂层总质量28.65%‑57.31%的丙烯酸酯压敏胶，按照粘合剂层总质量计算10.74%‑25.07%的增粘性树脂，按照粘合剂层的总质量计算3.58‑14.33%的增塑剂；其中丙烯酸酯压敏胶为多种甲基丙烯酸酯的共聚物，由不饱和双键的单体在引发剂作用下进行自由基聚合反应制得的丙烯酸酯共聚树脂。

【技术特征摘要】
1.一种含有妥洛特罗的透皮吸收制剂，该制剂含有支撑体、粘合剂层及保护层，其特征在于粘合剂层含有按照粘合剂层总质量28.65%-57.31%的丙烯酸酯压敏胶，按照粘合剂层总质量计算10.74%-25.07%的增粘性树脂，按照粘合剂层的总质量计算3.58-14.33%的增塑剂；其中丙烯酸酯压敏胶为多种甲基丙烯酸酯的共聚物，由不饱和双键的单体在引发剂作用下进行自由基聚合反应制得的丙烯酸酯共聚树脂。2.根据权利要求1所述的透皮吸收制剂，其特征在于丙烯酸压敏胶的用量为按照粘合剂层总质量计算的37.39%-50.29%。3.根据权利要求1所述的透皮吸收制剂，其特征在于所述的增粘性树脂是氢化松香甘油树脂。4.根据权利要求1所述的透皮吸收制剂，其特征在于所述的增塑剂是由甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯单体形成的共聚物。5.根据权利要求1-4中任一项所述的透皮...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒲晓蕾，卢迪，吴昀，高莹，呼瑞，田莉莉，
申请(专利权)人：北京泰德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11