双靶向化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术提供一种化合物，由七甲川花菁染料结构与人表皮生长因子受体(EGFR)靶向药物分子结构拼接而得。本发明专利技术的化合物可用作一种低氧及EGFR双靶向近红外荧光探针，可以通过靶向肿瘤标志物EGFR及肿瘤细胞的低氧状态达到对EGFR高表达的恶性肿瘤病灶精准成像的目的；此外，本发明专利技术的化合物也可用作光敏剂，用于癌症治疗。

Double Targeting Compounds, Their Preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
双靶向化合物、其制备方法及应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及双靶向化合物、其制备方法及其在恶性肿瘤诊断成像及治疗中的应用。
技术介绍
口腔鳞癌(OralSquamousCellCarcinoma，OSCC)是指发生于口腔鳞状粘膜上皮的恶性肿瘤，包括舌癌、牙龈癌、腭癌、唇癌、颊黏膜癌、口底癌等，是危害人类十大恶性肿瘤之一。根据GlobalCancerStatistics最新数据显示，全球每年新发口腔癌354864例，死亡177384例。国内的最新统计数据显示，口腔癌的每年新发人数达到了4.6万人，死亡人数达到了2.1万人，约占口腔颌面部恶性肿瘤的80％～90％。目前，以手术为主的，辅以化疗或放疗等多种手段的多学科综合治疗是普遍公认的口腔癌最佳治疗策略。但近30年口腔癌的5年生存率并无显著提高，仍然徘徊在60％左右，主要原因是局部和颈部的区域性复发，文献报道OSCC的局部复发率为6％～22％，伴有局部复发的OSCC患者3年生存率约52.6％，5年生存率仅24％～50％。肿瘤切除不彻底是OSCC局部复发的最常见原因。目前，OSCC彻底切除的标准为光学显微镜镜下肿瘤侵袭前沿距正常组织5mm，但口腔颌面-头颈部毗邻颈动脉、喉、眼等重要结构众多，切除范围的不可能一味的扩大，正常组织的功能保存对术后康复及生活质量影响巨大。手术过程中理想的精确判断安全切缘的方法应当能应对各种解剖和肿瘤差异，譬如肿瘤所处解剖部位、肿瘤侵袭类型等进行实时监测。尽管术中冰冻快速检查在保证手术安全切缘中具有最重要的指导作用，但是由于解剖结构的空间复杂性以及取样的局限性，同时每次冰冻需要花费30分钟-60分钟的时间等待，并不能反映实际肿瘤切除术后外科切缘的整体安全性。术中切缘假阴性，比如微小癌巢的遗漏，最终导致患者术后局部复发，甚至死亡。临床研究发现头颈部鳞癌手术切缘组织学阴性的患者，其局部复发率仍达到9％-32％。目前在口腔癌外科切除术中尚缺乏客观的、可推广的切缘判断方式，因此探索如何彻底切除肿瘤依然是当今外科手术治疗的重中之重。近期光学成像技术如近红外荧光成像逐渐应用于肿瘤外科精准医学中，使用荧光分子如吲哚菁绿(ICG)标记肿瘤细胞，并通过仪器检测荧光，使得在术中及时发现肿瘤残留成为可能。光学成像技术使用荧光示踪剂标记解剖结构，其中一类荧光示踪剂可被近红外线激发产生荧光，因此称之为近红外荧光(NearInfraredFluorescence，NIRF)成像。目前所使用的荧光分子成像分子如ICG存在很大的使用局限性，如敏感度不足、肿瘤特异性差、成像时间过短等。为了获得更高的敏感度的肿瘤特异性，荧光剂常与小分子、蛋白或抗体结合达到主动靶向目的，用于疾病诊断及分子成像。
技术实现思路
本专利技术提供下式(A)所示的化合物：J-L-R(A)式中，J表示甲川花菁染料，L表示接头，R表示衍生自特异性结合EGFR的分子的基团，其中，L连接于甲川花菁染料一端的杂环基中的N，R与L通过酯键或酰胺键相连，且其连接方式不影响到R与EGFR的结合特性。在一个或多个实施方案中，所述甲川花菁染料为五甲川花菁染料和七甲川花菁染料；优选地，所述J为具有下式结构的七甲川花菁染料：其中，与N相连的R1、R2和R4各自独立选自C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、-SO3H取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基和氨基取代的C1-6烷基；其余位置上的R1、R3和R5各自独立选自H、卤素和C1-6烷基；X和Y各自独立为S、O、单C1-6烷基取代的CH或C1-6二烷基取代的C。在一个或多个实施方案中，所述甲川花菁染料具有以下结构：式中，*表示L连接的位置；R1-R8各自独立为H、羟基、卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6酰基、-NH2、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；或者，R1与R2、R2与R3或R3与R4可分别与它们所连接的碳原子一起，形成任选取代的3-8元碳环、芳环、杂芳环或杂环，R5与R6、R6与R7或R7与R8可分别与它们所连接的碳原子一起，形成任选取代的3-8元碳环、芳环、杂芳环或杂环；优选地，R1-R8中的一部分选自H，另一部分与相邻的R1-R8中的基团连接成苯环；更优选地，R1-R8全部为H；R21各自独立为H、卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、-SO3N(Ra)3、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6酰基、-NH2、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；其中，Ra各自独立为H和C1-4烷基；优选地，R21选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基、-SO3和-SO3N(Ra)3，其中，Ra各自独立为H和C1-4烷基；和n3为0-12的整数，优选为0-3的整数。在一个或多个实施方案中，L为亚烷基链，该亚烷基链内具有-COO-、酰胺键或-CO-S-；优选地，L的结构如下式所示：式中，n1和n2各自独立选自1-12的整数，优选选自1-6的整数；n4和n5各自独立选自0-12的整数，优选选自0-6的整数；T选自O、S和NH；*表示分别与J和R的连接位置。在一个或多个实施方案中，R衍生自N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺、4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6,7-苯并-12-冠-4-喹唑啉、N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺、(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺、N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺的基团。在一个或多个实施方案中，所述化合物具有式I所示的结构：其中，X-为阴离子，包括但不限于F-、Cl-、Br-、I-、NO3-、SO42-、PO43-、HPO42-、H2PO4-、CO32-、HCO3-、SO32-、HSO3-、CH3COO-和CH3SO3-；R1-R8、R21、T、R和n1-n5如前文任一实施方案所述。在一个或多个实施方案中，所述化合物具有本文所述的式5和7-13所示的结构；各式中，X-、R1-R8、n1-n5、T和R21如前文任一实施方案所述；R9-R20各自独立选自H、卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6酰基、-NH2、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；优选地，R9-R20各自独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基和C1-4炔基；更优选地，R9-R20全部为H。在一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式(A)所示的化合物：J‑L‑R     (A)式中，J表示甲川花菁染料，L表示接头，R表示衍生自特异性结合EGFR的分子的基团，其中，L连接于甲川花菁染料一端的杂环基中的N，R与L通过酯键或酰胺键相连，且其连接方式不影响到R与EGFR的结合特性。

【技术特征摘要】
1.下式(A)所示的化合物：J-L-R(A)式中，J表示甲川花菁染料，L表示接头，R表示衍生自特异性结合EGFR的分子的基团，其中，L连接于甲川花菁染料一端的杂环基中的N，R与L通过酯键或酰胺键相连，且其连接方式不影响到R与EGFR的结合特性。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述甲川花菁染料为五甲川花菁染料和七甲川花菁染料；优选地，所述J为具有下式结构的七甲川花菁染料：其中，与N相连的R1、R2和R4各自独立选自C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、-SO3H取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基和氨基取代的C1-6烷基；其余位置上的R1、R3和R5各自独立选自H、卤素和C1-6烷基；X和Y各自独立为S、O、单C1-6烷基取代的CH或C1-6二烷基取代的C。3.如权利要求1所述的化合物，其中，所述甲川花菁染料具有以下结构：式中，*表示L连接的位置；R1-R8各自独立为H、羟基、卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6酰基、-NH2、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；或者，R1与R2、R2与R3或R3与R4可分别与它们所连接的碳原子一起，形成任选取代的3-8元碳环、芳环、杂芳环或杂环，R5与R6、R6与R7或R7与R8可分别与它们所连接的碳原子一起，形成任选取代的3-8元碳环、芳环、杂芳环或杂环；优选地，R1-R8中的一部分选自H，另一部分与相邻的R1-R8中的基团连接成苯环；更优选地，R1-R8全部为H；R21各自独立为H、卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、-SO3N(Ra)3、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6酰基、-NH2、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；其中，Ra各自独立为H和C1-4烷基；优选地，R21选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基、-SO3和-SO3N(Ra)3，其中，Ra各自独立为H和C1-4烷基；和n3为0-12的整数，优选为0-3的整数；和/或L为亚烷基链，该亚烷基链内具有-COO-、酰胺键或-CO-S-；优选地，L的结构如下式所示：式中，n1和n2各自独立选自1-12的整数，优选选自1-6的整数；n4和n5各自独立选自0-12的整数，优选选自0-6的整数；T选自O、S和NH；*表示分别与J和R的连接位置；和/或R衍生自N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺、4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6,7-苯并-12-冠-4-喹唑啉、N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺、(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺、N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺的基团。4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式I所示的结构：其中，X-为阴离子，包括但不限于F-、Cl-、Br-、I-、NO3-、SO42-、PO43-、HPO42-、H2PO4-、CO32-、HCO3-、SO32-、HSO3-、CH3COO-和CH3SO3-；R1-R8、R21、T、R和n1-n5如权利要求3所述。5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式所示的结构：其中，X-、R1-R8、n1-n5、T和R21如权利要求3所述；R9-R20各自独立选自H、卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟卫，杨溪，吴英理，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，
类型：发明
国别省市：上海,31