与激光联用的光敏剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种与激光联用的光敏剂，其以立方液晶作为载体，与激光联用的光敏剂的主药为四羧基锌酞菁，其化学式为：

【技术实现步骤摘要】
与激光联用的光敏剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及基底细胞癌临床治疗领域，具体是一种与激光联用的光敏剂及其制备方法和应用。
技术介绍
基底细胞癌发病率约占皮肤肿瘤的75％，患者多为老人，临床诊断时往往已呈恶性且出于心理和身体原因，一般不选择手术治疗。发病初期为基底较硬的斑状丘疹或呈疣状突起逐步破溃形成溃疡。基底细胞癌的临床治疗方法包括放疗、外用细胞毒药物治疗、液氮冷冻、激光治疗以及光动力疗法，其中局部药物治疗和二氧化碳激光疗法由于其损伤小、效果明显、作用局部等优势受到较多重视。基底细胞癌与其他浅表肿瘤如黑色素瘤不同，其表面有一层硬痂。局部给药治疗时，影响药物或光线进入，传统的药物促渗透技术如透皮促进剂很难获得理想的促渗透效果。物理促渗透技术，如微针则比较适合有弹性和平整的皮肤，对于较硬和凹凸不平的基底细胞癌的结痂表面，并不适合。因此，需要一种能够克服基底细胞癌的硬痂结构并有效治疗基底细胞癌的药物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。本专利技术公开了一种与激光联用的光敏剂。本专利技术治疗效果好，本专利技术将CO2与光动力药物组合应用。其中四羧基锌酞菁为光动力治疗药物，具有热稳定好、吸收波长范围宽、单线态氧量子产率高的优势。本专利技术是由单油酸甘油酯、无水乙醇、超纯水制备的一种经皮给药制剂，具有涂展性较好、附着性强、普适性强、载药量大、靶向性强、毒副作用小的优势。本专利技术还有一个目的是与激光联用的光敏剂的制备方法，以4-硝基邻苯二腈为原料，先制备四羧基锌酞菁，再对四羧基锌酞菁进行纯化，再制备载四羧基锌酞菁的立方液晶，即为与激光联用的光敏剂。本专利技术还有一个目的是提供与激光联用的光敏剂的应用，其用于制备治疗基底细胞癌的药物。为了实现根据本专利技术的这些目的和其它优点，提供了一种与激光联用的光敏剂，所述与激光联用的光敏剂以立方液晶作为载体，所述与激光联用的光敏剂的主药为四羧基锌酞菁，其化学式为：优选的是，所述与激光联用的光敏剂的小角X射线衍射峰位比为优选的是，所述与激光联用的光敏剂中所采用的激光来自于CO2激光器，其中，CO2激光器的CO2激光的辐射能为238mJ/cm2，最佳照射功率为150mW、最佳照射时间为5min，暗孵育时间为4h。优选的是，所述与激光联用的光敏剂的制备方法，包括以下步骤：步骤一、将3.3～3.5重量份的4-硝基邻苯二腈与100重量份的四氢呋喃混合后搅拌，再加入3.3～3.4重量份的4-羟基苯甲酸并搅拌，得到第一混合液；在无氧的室温条件下向第一混合液中加34～35重量份的无水K2CO3静置得到第二混合液；先将第二混合液与冰水以1:2的体积比混合，调节至pH＝1后避光静置然后减压抽滤，再用超纯水洗涤滤饼至中性，将滤饼在温度为45℃的条件下减压干燥处理，收集滤饼上的残留物，得4-(4-羧基苯氧基)邻苯二腈；步骤二、将0.2658重量份由步骤一制得的4-(4-羧基苯氧基)邻苯二腈置于烧瓶中，加入7.5重量份的N,N-二甲基亚酰胺后将烧瓶置于恒温油浴装置中加热至60℃，得到第三混合液；先向第三混合液中加入0.1372重量份的ZnCl2并搅拌溶解，然后向其中加入0.3重量份的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，升温至200℃回流12h，再与15重量份浓度为2mol/L的盐酸溶液混合并静置过夜，得到粗产物。步骤三、将0.5299重量份由步骤二制得的粗产物加入15重量份的四氢呋喃中后加入到色谱柱中，利用四氢呋喃进行洗脱并收集绿色液体，合并产物并减压回收溶剂后在温度为45℃的条件下真空干燥，得到四羧基锌酞菁。步骤四、称取1～3重量份的单油酸甘油酯和0.1～0.2份的无水乙醇于离心管中，将离心管置于温度为60℃的水浴中加热，向离心管中加入8.8～16.8重量份由步骤三制得的四羧基锌酞菁并在200r/min的速率下搅拌，搅拌的同时加入超纯水，搅拌均匀后制得与激光联用的光敏剂。优选的是，在步骤一中，无氧的室温的条件是向第一混合液中加入无水K2CO3的过程中通入N2来实现的。与激光联用的光敏剂作为制备治疗基底细胞癌的药物的应用。本专利技术至少包括以下有益效果：第一、本专利技术以酞菁类化合物作为光动力疗法的光敏剂，光敏剂聚集在肿瘤组织，经相应光照射后，将周围环境中的氧气转化为毒性的氧自由基或单线态氧，杀伤肿瘤及损伤肿瘤微血管等，达到治疗肿瘤的目的。而酞菁类化合物具有较强的吸收，热稳定性和化学稳定性高，制备工艺简单，生产成本低，对环境无毒无害，是一类非常有前途的光敏剂。四羧基锌酞菁具有热稳定好、吸收波长范围宽、单线态氧量子产率高、增加了酞菁类光敏剂的亲水性的优势。第二、本专利技术采用立方液晶作为递送载体，立方液晶具有水和两亲性材料形成的双连续网络结构，形成独特的内部双水道结构，适用于作为亲脂性和亲水性药物递送载体。立方液晶的优势是具有涂展性较好、附着性强、普适性强、载药量大、靶向性强、毒副作用小等优点。第三、CO2激光作用皮肤后可形成孔洞，效果类似微针，能和微针一样会产生促进药物渗透的作用。本专利技术采用CO2激光器作为光针输出设备，输出10600nm红外激光，光束经聚焦镜输出时，聚焦点产生的高温能将靶组织气化，可用于切割烧灼，起到致孔或切割组织作用，通过调节能量大小达到不同致孔深度，致孔速度快、效果好。光针和微针的区别是光针在微孔周围有小范围的热凝固区域，这个区域的温度大于65℃，这个温度可以使血液凝固所以不会产生出血；微针在皮肤上产生微孔，直接破坏皮肤的组织结构，微孔没有热作用即热凝固和热效应所以不会产生胶原的收缩和新生。第四、光针作用于裸鼠皮肤后，涂敷四羧基锌酞菁立方液晶，四羧基锌酞菁的透皮效果增加。低能量光针能显著促进四羧基锌酞菁立方液晶透皮吸收，对BCC生长抑制效果优于单独使用光针或四羧基锌酞菁立方液晶。高能量光针可协同四羧基锌酞菁立方液晶清除肿瘤，且没有复发。小动物活体成像结果表明四羧基锌酞菁立方液晶在不同能量光针作用下皮肤局部滞留性较好，在主要脏器中几乎没有分布。动物实验均验证了光针联合光敏剂立方液晶治疗基底细胞癌的效果。单次给药皮肤刺激性试验表明家兔皮肤未出现明显红斑及水肿情况，证明了四羧基锌酞菁立方液晶刺激性较小，适于局部应用。本专利技术的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本专利技术的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。附图说明图1为不同能量密度的CO2激光促进载四羧基锌酞菁立方液晶透皮对比图；图2为低能量光针联合光敏剂立方液晶对荷瘤裸鼠瘤体积的影响图；图3为低能量光针联合光敏剂立方液晶治疗荷瘤裸鼠肿瘤状态图；图4为高能量光针联合光敏剂立方液晶治疗荷瘤裸鼠肿瘤状态图；图5为不同能量密度光针联合载四羧基锌酞菁立方液晶对裸鼠全身分布的影响图；图6不同能量光针联合载四羧基锌酞菁立方液晶不同时间点裸鼠脏器小动物活体成像图；图7为不同时间点不同处理部位家兔皮肤状态图。具体实施方式下面结合附图和实施例对本专利技术做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。<实施例1>与激光联用的光敏剂的制备方法，包括以下步骤：步骤一、将3.3重量份的4-硝基邻苯二腈与100重量份的四氢呋喃混合后搅拌，再加入3.3重量份的4-羟基苯甲酸并搅拌，得到第一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.与激光联用的光敏剂，其特征在于，所述与激光联用的光敏剂以立方液晶作为载体，所述与激光联用的光敏剂的主药为四羧基锌酞菁，其化学式为：

【技术特征摘要】
1.与激光联用的光敏剂，其特征在于，所述与激光联用的光敏剂以立方液晶作为载体，所述与激光联用的光敏剂的主药为四羧基锌酞菁，其化学式为：2.如权利要求1所述的与激光联用的光敏剂，其特征在于，所述与激光联用的光敏剂的小角X射线衍射峰位比为3.如权利要求1所述的与激光联用的光敏剂，其特征在于，所述与激光联用的光敏剂中所采用的激光来自于CO2激光器，其中，CO2激光器的CO2激光的辐射能为238mJ/cm2，最佳照射功率为150mW、最佳照射时间为5min，暗孵育时间为4h。4.如权利要求1所述的与激光联用的光敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、将3.3～3.5重量份的4-硝基邻苯二腈与100重量份的四氢呋喃混合后搅拌，再加入3.3～3.4重量份的4-羟基苯甲酸并搅拌，得到第一混合液；在无氧的室温条件下向第一混合液中加34～35重量份的无水K2CO3静置得到第二混合液；先将第二混合液与冰水以1:2的体积比混合，调节至pH＝1后避光静置然后减压抽滤，再用超纯水洗涤滤饼至中性，将滤饼在温度为45℃的条件下减压干燥处理，收集滤饼上的残留物，得4-(4-羧基苯氧基)邻苯二腈；步骤二、将0.2658重量份由步骤一制得的4-(4-羧基苯氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜丽娜，金义光，麻培培，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京,11