氧甾醇及其使用方法技术

提供根据式(A)的化合物，及其药学上可接受的盐和其药物组合物；其中R

Oxysterol and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氧甾醇及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年10月18日提交的美国临时申请号62/409,756和2016年10月18日提交的美国临时申请号62/409,768的优先权，其各自通过引用整体并入本文。
技术介绍
NMDA受体是异聚复合物，其由NR1、NR2和/或NR3亚单元组成，并具有针对外源性和内源性配体的不同的识别位点。这些识别位点包括针对甘氨酸的结合位点以及针对谷氨酸激动剂和调节剂的结合位点。NMDA受体在外周组织和CNS中表达，它们在此处参与兴奋性突触传递。激活这些受体在一些情况下有助于突触可塑性，并且在其他情况下导致兴奋性中毒。这些受体是配体门控的离子通道，其在结合谷氨酸和甘氨酸后允许Ca2+通过，并且对兴奋性神经传递和正常的CNS功能来说是重要的。正调节剂可有效用作治疗剂，其具有作为认知增强剂和治疗其中谷氨酸能传递减少或有缺陷的精神疾病的潜在临床用途(例如参见Horak等人，J.ofNeuroscience，2004，24(46)，10318-10325)。相反，负调节剂可用作治疗剂，其具有治疗其中谷氨酸能传递被病理性增加的精神疾病(例如治疗顽固性抑郁)的潜在临床用途。氧甾醇(Oxysterol)是胆固醇类似物，其是NMDA受体功能的调节剂。需要新的氧甾醇，其调节NMDA受体以预防和治疗与NMDA表达和功能相关的病症。本文所述的化合物、组合物以及方法都用于实现这些目的。
技术实现思路
本文提供了用于预防和/或治疗多种疾病(包括但不限于NMDA介导的疾病)的取代的氧甾醇。还提供了包含本专利技术化合物的药物组合物，及其使用和治疗方法。在一方面，本文提供了根据式(A)的化合物，或其药学上可接受的盐：或其药学上可接受的盐，其中:R1为氢或烷基(例如，C1-C6烷基)；R2和R3各自独立地为氢、烷基(例如，C1-C6烷基)、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基，或R2和R3，与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；R4和R5各自独立地为氢、卤素或–ORC，其中RC为氢或C1-C6烷基(例如，C1-C3烷基)，或R4和R5，与它们连接的碳原子一起形成氧代基；R6不存在或为氢；RG为氢或烷基；且表示单键或双键，其中当之一为双键时，另一个为单键且R6不存在；且当两个都为单键时，则R6为氢。在一些实施方案中，R1为烷基(例如，C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基(例如，–CH3、–CH2CH3、–CH2OCH3或–CF3)。在一些实施方案中，R1为–CH3、–CF3或–CH2CH3。在一些实施方案中，R1为–CH2ORA，其中RA为C1-C6烷基(例如，C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R2为氢或烷基(例如，C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢或烷基(例如，C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢或C1-C6卤代烷基(例如，–CF3)。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、–CF3或–CH3。在一些实施方案中，R4为–OH或卤素(例如，-F)。在一些实施方案中，R4和R5，与它们连接的碳原子一起形成氧代基。在一些实施方案中，R4为氢且R5为卤素(例如，-F)。在一些实施方案中，R4和R5为卤素(例如，-F)。在一些实施方案中，R4和R5为氢。在一些实施方案中，R2为芳基或杂芳基且R3为氢。在一些实施方案中，R2为碳环基或杂环基且R3为氢。在一些实施方案中，R2和R3为氢。在一些实施方案中，R2和R3，与它们连接的碳原子一起形成3-8元碳环或杂环。在一些实施方案中，R6为氢且表示单键。在一些实施方案中，RG为氢或–CH3。在一方面，本文提供根据式(I-63)的化合物:或其药学上可接受的盐，其中：R1为烷基(例如，C1-C6烷基)；R2和R3各自独立地为氢、烷基(例如，C1-C6烷基)、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，或R2和R3，与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；R4和R5各自独立地为氢、卤素或–ORC，其中RC为氢或C1-C6烷基(例如，C1-C3烷基)，或R4和R5，与它们连接的碳原子一起形成氧代基；R6不存在或为氢；且表示单键或双键，其中当之一为双键时，另一个为单键且R6不存在；且当两个都为单键时，则R6为氢。在一些实施方案中，R1为烷基(例如，C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基(例如，–CH3、–CH2CH3、–CH2OCH3或–CF3)。在一些实施方案中，R1为–CH3、–CF3或–CH2CH3。在一些实施方案中，R1为–CH2ORA，其中RA为C1-C6烷基(例如，C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R1为未取代的烷基。在一些实施方案中R1为–CH2ORA，其中RA为C1-C6烷基(例如，-CH3)。在一些实施方案中，R2为烷基(例如，C1-C6烷基)、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基且R3为氢、烷基(例如，C1-C6烷基)、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基或R2和R3，与它们连接的碳原子一起形成3-8元环。在一些实施方案中，R2为烷基(例如，C1-C6烷基)、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基且R3为氢、烷基(例如，C1-C6烷基)、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基或R2和R3，与它们连接的碳原子一起形成3-8元环。在一些实施方案中，R2为氢或烷基(例如，C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢或烷基(例如，C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢或C1-C6卤代烷基(例如，–CF3)。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为C5烷基(例如，取代或未取代的异戊基)或氢。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为异戊基(例如，取代或未取代的异戊基)或氢。在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、–CF3或–CH3。在一些实施方案中，R4为–OH或卤素(例如，-F)。在一些实施方案中，R4和R5，与它们连接的碳原子一起形成氧代基。在一些实施方案中，R4为氢且R5为卤素(例如，-F)。在一些实施方案中，R4和R5为卤素(例如，-F)。在一些实施方案中，R4和R5为氢。在一些实施方案中，R2为芳基或杂芳基且R3为氢。在一些实施方案中，R2为碳环基或杂环基且R3为氢。在一些实施方案中，R2和R3为氢。在一些实施方案中，R2为异戊基(例如，取代或未取代的异戊基)且R3为氢。在一些实施方案中，R2为–CF3或–CH3且R3为氢或–CH3。在一些实施方案中，R2和R3，与它们连接的碳原子一起形成3-8元碳环或杂环。在一些实施方案中，R1为–CH3或–CH2CH3，R2为异戊基(例如，取代或未取代的异戊基)，且R3为氢。在一些实施方案中，R1为–CH3或–CH2CH3，R2为未取代的异戊基，且R3为氢。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为吡啶基。在一些实施方案中，各个R2为异戊基且R3为氢。在一些实施方案中，R2为–CF3且R3为氢。在一些实施方案中，R2为未取代的烷基(例如，未取代的C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2为碳环基烷基。在一些实施方案中，R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I‑63)的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.18 US 62/409,768;2016.10.18 US 62/409,7561.式(I-63)的化合物:或其药学上可接受的盐，其中:R1为烷基；R2为烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基且R3为氢、烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，或R2和R3，与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；R4和R5各自独立地为氢、卤素或–ORC，其中RC为氢或C1-C6烷基，或R4和R5，与它们连接的碳原子一起形成氧代基；R6不存在或为氢；且表示单键或双键，其中当之一为双键时，另一个为单键且R6不存在；当两个都为单键时，则R6为氢。2.权利要求1所述的化合物，其中R1为烷基。3.权利要求1所述的化合物，其中R1为未取代的烷基。4.权利要求1所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基。5.权利要求1所述的化合物，其中R1为–CH2ORA，其中RA为C1-C6烷基。6.权利要求1所述的化合物，其中R1为–CH3、–CF3或–CH2CH3或–CH2OCH3。7.权利要求1所述的化合物，其中R2为氢或烷基。8.权利要求1所述的化合物，其中R2为未取代的C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。9.权利要求1所述的化合物，其中R2为未取代的烷基。10.权利要求1所述的化合物，其中R2为碳环基烷基。11.权利要求1所述的化合物，其中R2为芳烷基。12.权利要求1所述的化合物，其中R2为杂环基烷基。13.权利要求1所述的化合物，其中其中R2为未取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳烷基或杂环基烷基。14.权利要求1所述的化合物，其中R2为C1-C6卤代烷基。15.权利要求1所述的化合物，其中R2为未取代的C1-C6烷基。16.权利要求1所述的化合物，其中R2为吡啶基。17.权利要求1所述的化合物，其中各个R2为异戊基且R3为氢。18.权利要求1所述的化合物，其中R2为C5烷基或和R3为氢。19.权利要求1所述的化合物，其中各个R2为异戊基且R3为氢。20.权利要求1所述的化合物，其中R2为–CF3或–CH3且R3为氢。21.权利要求1所述的化合物，其中R2为–CF3且R3为氢。22.权利要求1所述的化合物，其中R4为–OH或卤代。23.权利要求1所述的化合物，其中R4和R5，与它们连接的碳原子一起形成氧代基。24.权利要求1所述的化合物，其中R4为氢且R5为卤代。25.权利要求1所述的化合物，其中R4和R5为卤代。26.权利要求1所述的化合物，其中R4和R5为氢。27.权利要求1所述的化合物，其中R2为芳基或杂芳基且R3为氢。28.权利要求1所述的化合物，其中R2为碳环基或杂环基且R3为氢。29.权利要求1所述的化合物，其中R2为异戊基且R3为氢。30.权利要求1所述的化合物，其中R2为–CF3或–CH3且R3为氢或–CH3。31.权利要求1所述的化合物，其中R2和R3，与它们连接的碳原子一起形成3-8元碳环或杂环。32.权利要求1所述的化合物，其中R1为–CH3或–CH2CH3，R2为异戊基，且R3为氢。33.权利要求1所述的化合物，其中R1为–CH3或–CH2CH3，R2为未取代的异戊基，且R3为氢。34.权利要求1所述的化合物，其中所述式(I-63)的化合物选自式(I-A63)、(I-B63)或(I-C63)的化合物：35.权利要求1所述的化合物，其中所述式(I-63)的化合物选自式(I-A63)的化合物：36.权利要求1所述的化合物，其中所述式(I-63)的化合物选自式(I-C63)的化合物：37.权利要求1所述的化合物，其中所述式(I-63)的化合物选自式(I-D63)的化合物：38.权利要求1所述的化合物，其中所述式(I-63)的化合物选自式(I-E63)的化合物：39.权利要求1所述的化合物，其中所述式(I-63)的化合物选自式(I-D-i63)或(I-D-ii63)的化合物：40.权利要求1所述的化合物，其中所述式(I-63)的化合物选自式(I-E-i63)或(I-E-ii63)的化合物：41.式(I-67)的化合物:或其药学上可接受的盐，其中:R1为烷基；R2和R3各自独立地为氢、烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，或R2和R3，与它们连接的碳原子一起形成3-8元环；R4和R5各自独立地为氢、卤素或–ORC，其中RC为氢或C1-C6烷基，或R4和R5，与它们连接的碳原子一起形成氧代基；R6不存在或为氢；且表示单键或双键，其中当之一为双键时，另一个为单键且R6不存在；且当两个都为单键时，则R6为氢。42.权利要求41所述的化合物，其中R1为未取代的烷基。43.权利要求41所述的化合物，其中R1为未取代的烷基。44.权利要求41所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基。45.权利要求41所述的化合物，其中R1为–CH3、–CF3或–CH2CH3。46.权利要求36所述的化合物，其中R1为–CH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：FG萨利图罗，AJ罗比乔德，G马蒂内兹博特拉，BL哈里森，A格里芬，D拉，
申请(专利权)人：萨奇治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US