本发明专利技术公开了一种新型脂质材料，用于实现乳腺癌靶向药物的传递以及延长药物作用时间。所述的新型脂质材料通过对内源性胆固醇进行修饰，添加连接链，与具有乳腺癌靶向功能的果糖相连接，制成具有乳腺癌靶向的配体分子。使用该配体分子对脂质材料进行修饰，可以提高新型脂质材料与受体之间的亲和力，实现更强的肿瘤靶向性，发挥更加有效的乳腺癌治疗作用。该新型脂质材料可用于脂质体、纳米粒、胶束等在内的不同剂型，所制成的载紫杉醇脂质体具有明显的乳腺癌靶向性，拥有广阔的应用前景。
Preparation and Application of a Fructose-Modified Breast Cancer Targeted Lipid Material
【技术实现步骤摘要】
一种果糖修饰的乳腺癌靶向脂质材料的制备和应用
本专利技术涉及一类新型脂质材料及其在药物传递系统中的应用，具有乳腺癌靶向药物传递和延长体内循环时间的功能，包括该材料的制备，及其作为药物载体在药物传递中的应用，属于医药
技术介绍
乳腺癌是一种高度异质性疾病，是女性常见癌症，是通常发生于乳房腺上皮组织的恶性肿瘤。遗传、环境、年龄、生活方式与饮食习惯等因素使患者的HER2，BRCA1，BRCA2，RB等基因发生突变，进而导致乳腺癌的发生。临床主要表现为乳腺肿痛、有肿块、腋窝下淋巴结出现肿大等。据统计,99%的乳腺癌是女性，乳腺癌是女性三大恶性肿瘤之一，我国虽然是乳腺癌低发地区，但发病率快速上升，年发病率约为12/10万，女性一生之中罹患乳腺癌的几率约为12.3%，且患者趋于年轻化。中国的乳腺癌新发病例在2000年约为12.1万例，2005年为16.8万例，中国肿瘤登记中心2015年年报中指出，乳腺癌仍居女性癌症发病率首位，严重影响我国妇女的健康和生命。预计到2021年，中国乳腺癌患者将高达250万。患病早期，多给予手术治疗，中晚期，多选择放疗或化疗。然而手术治疗不仅给病人身体上带来极大痛苦，而且预后差、易感染，同时在患者心理上也会有一定的伤害。放疗虽有一定疗效，但同样无法根除，而且副作用大。虽然化疗在乳腺癌的综合治疗中占有非常重要的地位，能够控制乳腺癌早期发生的全身播散，预防缓解乳腺癌术后的复发转移，有效地延长患者生存期，但是因其无组织及器官特异性，药物呈全身分布，对正常组织也有毒副作用，治疗效果不是很理想。靶向治疗作为继手术、放疗、化疗三大传统治疗手段之外的一种全新的治疗方法，作用机制和毒性不同于传统的细胞毒性化疗，通常比传统化疗具有更好的耐受性，可更为有效地为临床治疗方案的选择提供进一步参考。伴随着药理学和分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用也取得了突破性进展，新治疗靶点药物的研发也已成为人们关注的热点。近年来，研究人员利用环状RGD(cRGD)、叶酸(FA)、生物素(biotin)、人表皮生长因子受体-2(Her2)、半乳糖、甘草酸(glycyrrhizin)、果糖等不同类型的靶向配体进行了肿瘤靶向药物递药系统的研究。与正常细胞相比，为了满足快速增殖和扩散所必须的能量需求，肿瘤细胞一般都会过度表达一种或多种的葡萄糖转运蛋白（GLUT）来转运一些高能的糖类物质，比如，葡萄糖、果糖、半乳糖等。果糖是除葡萄糖之外肿瘤能量代谢的另一重要底物。在葡萄糖转运蛋白的十二种亚型(GLUT1-12)中，GLUT5为果糖特异性专属转运蛋白。GLUT5也是肿瘤主要表达的三种葡萄糖转运蛋白(GLUT1、GLUT2和GLUT5)之一,尤其在乳腺肿瘤细胞中高度表达,而正常乳腺组织中未发现GLUT5。因此,利用GLUT5对果糖的转运特性及在乳腺癌细胞中的高表达性,有可能开发选择性的乳腺癌靶向治疗药物。此外已有文献报道表明，由于表面GLUT5受体的过度表达，乳腺癌细胞对果糖修饰聚合物的摄取有一定程度的提高。而且，通过对果糖的不同位置进行修饰，研究发现在果糖的C1位进行偶联与GLUT5受体具有很好地亲和力。因此，通过介导的具有果糖（Fru）识别作用的乳腺癌靶向治疗方法将会是一种很有前景的研究方向。
技术实现思路
基于上述研究及假设，本研究的目的是合成一种果糖修饰的脂质材料，并将其用于脂质体的制备。利用乳腺癌细胞GLUT5的高表达性和对果糖较强的亲和力，使经过果糖修饰的脂质材料具有乳腺癌靶向性。将此材料应用于具体的制剂，可以使其包封的药物定向作用于乳腺癌肿瘤组织，提高药物浓度，发挥更加有效的乳腺癌治疗作用。同时通过其靶向功能，降低药物在外周器官的分布，减少药物的毒副作用。因此，我们设计了如通式（I）所示的一类脂质材料，该脂质材料的胆固醇部分嵌入到脂质体磷脂双分子层中，具有乳腺癌靶向的果糖部分则暴露在脂质体的表面，从而使脂质体具有乳腺癌靶向功能。这种脂质材料可用于脂质体、纳米粒、胶束等在内的不同剂型，同时具有长循环、乳腺癌靶向、以及降低毒性的功能，将这种脂质材料应用于药物传递系统，将具有很大的应用前景，以这种脂质材料所制成的载紫杉醇脂质体具有明显的乳腺癌靶向功能。本专利技术提供通式（I）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：其中，所使用的连接链中的酸酐为丁二酸酐、丙二酸酐和戊二酸酐中的一种，聚乙二醇为三甘醇或PEG200、400、600、800、1000、1500、2000、4000中的一种。通式（I）所示结构的具体制备方法如下所示：本专利技术所述的新型脂质材料可以作为配体用于制备乳腺癌靶向的脂质体。所述脂质体其特征在于包含磷脂、胆固醇、Fru-Chol及活性剂。所述脂质体主要由膜材与活性剂组成，其膜材为磷脂双分子层，由卵磷脂，胆固醇以及脂质体配体组成，其中，各组分配比关系如下：胆固醇和磷脂的摩尔比为1~2:1~10，脂质体配体的摩尔含量为胆固醇和磷脂的总摩尔数的1~25%。本专利技术所述的活性剂优选治疗剂或显影剂，如本领域所知的，活性剂的剂量可以依据包含在甾体中的活性剂来调整，其中按重量百分数计算，活性剂占总脂质的0.1％~50％。所述的脂质体中的磷脂包括所有类型的磷脂，包括但不限于大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油；优选卵磷脂。所述的脂质体中的活性剂可以是抗肿瘤药物，包括但不限于烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、蒽环类抗生素、植物生物碱、紫杉醇衍生物、拓朴异构酶抑制剂、单克隆抗体、光敏剂、激酶抑制剂和含铂化合物。抗癫痫药物，包括但不限于巴比妥类、乙丙酰脲类、双链脂肪酸类、琥珀酰亚胺类、苯甲二氮卓类、亚氨基苷类、磺胺类、恶唑烷双酮类、胡椒碱类、皮质激素类、免疫球蛋白等。抗抑郁药物，包括但不限于去甲肾上腺素再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂。本专利技术所述的乳腺癌靶向脂质体的制备方法，包括以下步骤：（一）称取磷脂、胆固醇、紫杉醇于茄型烧瓶中，用适量溶剂溶解，加入相应比例的脂质体配体（空白脂质体不加），于20-40℃恒温水浴旋转蒸发除去有机溶剂；（二）再将茄型瓶置于真空干燥器中真空干燥过夜除去残余溶剂；（三）向茄型瓶中加入磷酸盐缓冲液或硫酸铵溶液等水化液，用20℃恒温空气浴摇床水化约0.5-2小时后，冰水浴探头超声，用挤压过膜或超声等方法将脂质体粒径控制在110nm左右。优选的步骤（一）中的紫杉醇：脂质材料比为1:30。优选的步骤（二）中的溶剂为氯仿，脂质摩尔比1:2（胆固醇：大豆磷脂）。优选的步骤（三）中的水化液为pH7.4的0.01M磷酸盐缓冲液（PBS）。本专利技术通过以下技术方案实现上述目的：具体实施方法以下实施例旨在说明本专利技术而不是对本专利技术的进一步限定。下面参照实施例进一步详细阐述本专利技术，但本专利技术并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本专利技术的描述可以对本专利技术进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本专利技术的范围内。所述的新型脂质材料具体由以下步骤制备：实施例1化合物2的制备将胆固醇1（32.00g,82.76mmol）溶于100mL无水吡啶中，于0℃下滴加对甲苯磺酰氯（TsCl,23.67g,124.14mmol）的吡啶溶液（5本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种果糖修饰的乳腺癌靶向脂质材料，为通式（I）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物，脂质材料（I）特征在于：以三甘醇和丁二酸酐为连接链，一端连接内源性胆固醇，另外一端连接具有乳腺癌靶向功能的果糖：
【技术特征摘要】
1.一种果糖修饰的乳腺癌靶向脂质材料，为通式（I）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物，脂质材料（I）特征在于：以三甘醇和丁二酸酐为连接链，一端连接内源性胆固醇，另外一端连接具有乳腺癌靶向功能的果糖：其中，所使用的连接链中的酸酐为丁二酸酐、丙二酸酐和戊二酸酐中的一种，聚乙二醇为三甘醇或PEG200、400、600、800、1000、1500、2000、4000中的一种。2.根据权利要求1所述的新型乳腺癌靶向脂质材料作为药物载体在制备乳腺癌靶向药物中的应用。3.根据权利要求1所述的新型乳腺癌靶向脂质材料所制成的乳腺癌靶向脂质体，其特征在于，包括膜材与活性剂，所述的膜材为磷脂双分子层，由卵磷脂，胆固醇以及脂质体配体组成，其中，各组分配比关系如下：胆固醇和磷脂的摩尔比为1~2:1~10，脂质体配体的摩尔含量为胆固醇和磷...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴勇，海俐，管玫，彭瑶，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51
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