中乌宁晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及中乌宁的晶型。具体地，本发明专利技术涉及中乌宁的晶型A、晶型B和晶型C及其制备方法，所述方法将中乌宁在溶剂中析晶，干燥，得目标晶型。本发明专利技术的中乌宁晶型溶解性好，稳定性好，引湿性低，能够长期储存，可重复性好，适合药物开发。

CRYSTAL FORM OF ZHONGWUNING AND ITS PREPARATION METHOD

【技术实现步骤摘要】
中乌宁晶型及其制备方法
本专利技术涉及晶型领域，具体涉及中乌宁(mesaconine)的晶型及其制备方法。
技术介绍
中药附子为毛茛科植物乌头(AconitumcarmichaeliDebx.)的子根的加工品，具有回阳救逆，逐风寒湿邪，温经止痛功效(中国药典，2015年版一部)，作为著名的中药广泛用于临床。研究发现中乌宁是附子的主要强心活性成分，如在以下文献中有相关记载：Xiu-XiuLiu，etal，Chem.Pharm.Bull,2012,60(1)，144-149；Xi-XianJian,etal,Nat.Prod.Commun,2012,7(6)，713-720；中国专利技术专利,2012年,CN102146057B；Zhong-TangZhang,etal,Nat.Prod.Commun,2015,10(12)，2075-2084。因此，中乌宁具有开发成抗心衰药物及用于治疗其它疾病的药物前景。中乌宁的化学名称为N-甲基-1α,6α,16β,18-四甲氧基-4-甲基-乌头-3α,8β,13β,14α,15α-五醇，分子式为C24H39NO9，CasNo.：6792-09-2，具有如下结构式。中国专利技术专利CN102146057B中公开了中乌宁的制备方法，制得的中乌宁为无定型粉末。然而，该无定型粉末易吸潮，不适合长期储存。目前，尚无关于中乌宁晶型的报道，因此有必要研制和开发在理化性质和生物利用度等方面更优异的中乌宁晶型。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种在溶解性、稳定性、引湿性和加工(过滤、干燥等)适应性等方面更优异的中乌宁晶型。在本专利技术的第一方面中，提供了一种中乌宁晶型，以下称为中乌宁晶型A，使用Cu-Kα辐射，本专利技术的中乌宁晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2theta值为8.3°±0.2°、10.6°±0.2°、13.3°±0.2°、13.7°±0.2°、19.0°±0.2°处具有特征峰。进一步地，使用Cu-Kα辐射，本专利技术的中乌宁晶型A的X-射线粉末衍射图谱还在2theta值为11.6°±0.2°、19.8°±0.2°、24.2°±0.2°、26.9°±0.2°处具有特征峰。非限制性地，本专利技术的中乌宁晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱。非限制性地，本专利技术的中乌宁晶型A具有如图2所示的热重分析(TGA)图谱。非限制性地，本专利技术的中乌宁晶型A具有如图3所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。本专利技术还提供了中乌宁晶型A的制备方法，包括以下步骤：(1)将中乌宁加入溶剂中，升温至50-90℃(优选，升温至60-80℃)溶解，得到中乌宁的溶液；(2)将所述中乌宁的溶液降温至-10-30℃(优选，降温至0-30℃，更优选，降温至20-30℃)并搅拌析晶，过滤；(3)将步骤(2)过滤得到的固体真空干燥，得到中乌宁晶型A。根据本专利技术的中乌宁晶型A的制备方法，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的一种或多种。在本专利技术的第二方面中，提供了一种中乌宁晶型，以下称为中乌宁晶型B，使用Cu-Kα辐射，本专利技术的中乌宁晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2theta值为6.6°±0.2°、9.2°±0.2°、13.4°±0.2°、14.3°±0.2°、15.5°±0.2°处具有特征峰。进一步地，使用Cu-Kα辐射，本专利技术的中乌宁晶型B的X-射线粉末衍射图谱还在2theta值为18.3°±0.2°、20.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.2°±0.2°处具有特征峰。非限制性地，本专利技术的中乌宁晶型B具有如图6所示的XPRD图谱。非限制性地，本专利技术的中乌宁晶型B具有如图7所示的TGA图谱。非限制性地，本专利技术的中乌宁晶型B具有如图8所示的DSC图谱。本专利技术还提供了中乌宁晶型B的制备方法，包括以下步骤：(1)取中乌宁晶型A在40-60℃下在有机溶剂中悬浮搅拌，得到悬浮液；(2)将所述悬浮液降温至-10-30℃(优选，降温至0-30℃，更优选，降温至20-30℃)并搅拌析晶，过滤；(3)将步骤(2)过滤得到的固体真空干燥，得到中乌宁晶型B。根据本专利技术的中乌宁晶型B的制备方法，所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮。在本专利技术的第三方面中，提供了一种中乌宁晶型，以下称为中乌宁晶型C，使用Cu-Kα辐射，本专利技术的中乌宁晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2theta值为7.90°±0.2°、10.1°±0.2°、13.0°±0.2°、17.4°±0.2°、19.4°±0.2°处具有特征峰。进一步地，使用Cu-Kα辐射，本专利技术的中乌宁晶型C的X-射线粉末衍射图谱还在2theta值为19.9°±0.2°、21.0°±0.2°、23.8°±0.2°、26.6°±0.2°处具有特征峰。非限制性地，本专利技术的中乌宁晶型C具有如图10所示的XPRD图谱。非限制性地，本专利技术的中乌宁晶型C具有如图11所示的TGA图谱。非限制性地，本专利技术的中乌宁晶型C具有如图12所示的DSC图谱。本专利技术还提供了中乌宁晶型C的制备方法，包括以下步骤：将中乌宁晶型B真空加热，得到中乌宁晶型C。根据本专利技术的中乌宁晶型C的制备方法，其中真空加热的温度为140℃-230℃，优选170℃-200℃。在本专利技术的第四方面中，提供了一种药物组合物，其包含本专利技术的中乌宁晶型A，中乌宁晶型B或中乌宁晶型C，及药学上可接受的赋形剂。在本专利技术的第五方面中，提供了本专利技术的中乌宁晶型A，中乌宁晶型B或中乌宁晶型C或其药物组合物在制备强心剂和抗心衰剂中的用途。本专利技术制备的中乌宁晶型在稳定性、引湿性、加工适应性方面均优于中乌宁无定型。附图说明图1是中乌宁晶型A的XPRD图谱。图2是中乌宁晶型A的TGA图谱。图3是中乌宁晶型A的DSC图谱。图4是中乌宁晶型A样品稳定性考察的XRPD对比图谱。图5是中乌宁晶型A加热至180℃前后的XRPD对比图谱。图6是中乌宁晶型B的XPRD图谱。图7是中乌宁晶型B的TGA图谱。图8是中乌宁晶型B的DSC图谱。图9是中乌宁晶型B加热至115℃前后的XRPD对比图谱。图10是中乌宁晶型C的XPRD图谱。图11是中乌宁晶型C的TGA图谱。图12是中乌宁晶型C的DSC图谱。具体实施方案下列实施例进一步解释说明本专利技术，但是，它们并不构成对本专利技术范围的限制或限定。以下实施例中使用的中乌宁根据以下方法制备得到：一、乌头属植物准噶尔乌头总生物碱的提取(1)取10kg乌头属植物准噶尔乌头干燥根，粉碎,过20目筛；(2)乌头属植物准噶尔乌头粉末依次用其80L、36L和24L倍量的5‰硫酸85％乙醇水溶液回流提取3次，每次提取2小时，过滤，合并滤液；(3)滤液减压浓缩，回收乙醇至流浸膏相对密度1.05～1.10，收集流浸膏0.46kg；(4)流浸膏加1.4L水稀释，用氨水碱化，调至pH10，放入萃取器中用乙酸乙酯萃取(2L×3次)，每次搅拌5～10分钟，收集萃取液；(5)减压浓缩回收乙酸乙酯，得总生物碱129g。取样HPLC法测定总生物碱中乌头碱的含量。由其含量和湿重计算出总生物碱中乌头碱(I)的总量约为42.5g,收率约0.42％。二、中乌宁的制备(1)乌头宁碱(II)的制备取100g总生物碱(含乌头碱33g)用500ml95％乙醇溶解后，加入7.2g(78mmol)氢氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种中乌宁晶型A，其特征在于，使用Cu‑Kα辐射，其X‑射线粉末衍射图谱在2theta值为8.3°±0.2°、10.6°±0.2°、13.3°±0.2°、13.7°±0.2°、19.0°±0.2°处具有特征峰。

【技术特征摘要】
2018.01.24 CN 20181007192721.一种中乌宁晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2theta值为8.3°±0.2°、10.6°±0.2°、13.3°±0.2°、13.7°±0.2°、19.0°±0.2°处具有特征峰。2.根据权利要求1所述的中乌宁晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱还在2theta值为11.6°±0.2°、19.8°±0.2°、24.2°±0.2°、26.9°±0.2°处具有特征峰。3.一种制备权利要求1或2所述的中乌宁晶型A的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)将中乌宁加入溶剂中，升温至50-90℃溶解，得到中乌宁的溶液；(2)将所述中乌宁的溶液降温至-10-30℃并搅拌析晶，过滤；(3)将步骤(2)过滤得到的固体真空干燥，得到中乌宁晶型A。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的一种或多种。5.一种中乌宁晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2theta值为6.6°±0.2°、9.2°±0.2°、13.4°±0.2°、14.3°±0.2°、15.5°±0.2°处具有特征峰。6.根据权利要求5所述的中乌宁晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱还在2theta值为18.3°±0.2°、20.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.2°±0.2°处具有特征峰。7.一种制备权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：耿越飞，耿福能，马秀英，晁若冰，
申请(专利权)人：好医生药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51