一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法技术

本发明专利技术属于化工中间体制备领域，具体涉及一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法。该制备方法该制备方法以苄胺为原料制备N，N‑二乙氧基甲基苄胺,该苄胺与环己酮反应、选择性还原，再与(R)‑α‑苯基‑α‑环戊基‑α‑羟基乙酸甲酯反应，经氢化、成盐得到目标产物左旋盐酸去甲基苯环壬酯，提高收率，降低了成本,操作简单。

Preparation of L-demethylphenylcyclonononyl hydrochloride

The invention belongs to the field of chemical intermediate preparation, in particular to a preparation method of L-demethylphenylcyclonononyl hydrochloride. The preparation method uses benzylamine as raw material to prepare N, N diethoxymethylbenzylamine. The benzylamine reacts with cyclohexanone, selectively reduces, and then reacts with (R) alpha phenyl alpha cyclopentyl alpha glycolic acid methyl ester. The target product, de-methylphenylcyclohexanone hydrochloride, is obtained by hydrogenation and salt formation, thereby increasing the yield. The cost is reduced and the operation is simple.

【技术实现步骤摘要】
一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法
本专利技术属于化工中间体制备领域，具体涉及一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法。
技术介绍
左旋盐酸去甲基苯环壬酯为左旋苯环壬酯的代谢产物，是结构全新的M4受体选择性拮抗剂，其选择性指数优于已有报道的M4受体选择性拮抗剂。因其具有活性强、毒性低的特点，已作为抗帕金森病的候选药物进入临床前研究。文献报道的左旋盐酸去甲基苯环壬酯的合成路线是以环己酮为原料，首先，合成N-甲基-3-氮杂双环-[3．3．1]壬-9-酮，还原得到N-甲基-3-氮杂双环-[3.3.1]壬-9α-醇，最后，与(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯发生酯交换反应，再与氯甲酸三氯乙醇酯反应，经锌-醋酸水解、成盐得到目标产物左旋盐酸去甲基苯环壬酯，总收率为6．7％。该路线存在以下不足：1)中间体2的合成副反应多，需利用产物与副产物在酸碱中溶解度的差异进行两次酸化、碱化，再进一步与醋酐反应处理反应中生成的副产物，并需要高真空蒸馏，操作复杂；2)脱甲基时，使用了剧毒的氯甲酸三氯乙醇酯和一类溶剂苯，不利于环保；3)最后一步反应需要使用锌粉和醋酸，使得提取产物时容易乳化，同时产生的锌泥为工业废物，处理成本高，而且产生的醋酸锌容易导致产物重金属残留超标，需要细致的后处理。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，该方法收率高，合成简单，适合工业化生产。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，该合成方法以苄胺为原料制备N，N-二乙氧基甲基苄胺,该苄胺与环己酮反应、选择性还原，再与(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯反应，经氢化、成盐得到目标产物左旋盐酸去甲基苯环壬酯。一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，该制备方法包括如下步骤：步骤1：加入苄胺、乙醇、碳酸钾，搅拌，加入多聚甲醛，所得混合物剧烈搅拌2d，过滤，滤饼用无水乙醚洗涤，滤液减压蒸除过量的醇和醚，残余物减压蒸馏，得N，N-二乙氧甲基苄胺(I)。步骤2：在无水乙腈中，依次加入化合物I、三甲基氯硅烷、环己酮，氮气保护下，剧烈搅拌反应48h，加入冰水淬灭反应，再加入乙醚和水，有机层用盐酸提取，以乙醚洗涤，冷却至0℃，用浓氨水调pH值至9，再用二氯甲烷提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到类白色固体N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]壬-9-酮(II)。步骤3：将化合物II溶于冰醋酸中，加入氧化铂，通入氢气，室温反应至不吸氢为止，过滤，向其中加入乙醚、氢氧化钠溶，搅拌10min，分液，有机层用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过夜，蒸除乙醚，得到类白色固体N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]壬-9α-醇(III)。步骤4：将化合物III加入无水正庚烷中，加入氢化钠，待无气体放出后，加入（R)-α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯，升温至油浴温度为128-130℃，蒸馏，减压除去溶剂近干，冷却，加入和水，搅拌至无不溶物，分液，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得类白色固体(R)-α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(IV)。步骤5：将化合物IV溶于冰醋酸中，加入Pd-C，过滤，滤液减压蒸除溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯和氢氧化钠溶液搅拌至无不溶物，分液，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，通入盐酸乙醚至溶液呈酸性，析出类白色固体，无水乙醇重结晶，得白色固体(R)-盐酸-α-环戊基-α-苯基-羟基乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯。该制备方法纯化通过硅胶柱色谱，所述色谱柱为石油醚-乙酸乙酯，体积比20：1。该制备方法使用TLC检测反应完全，展开剂为二氯甲烷-乙酸乙酯-氨水，体积比40：1：0.1。与现有技术相比，本专利技术的效果在于：本专利技术采用新方法，不仅降低了成本,保护了环境,而且操作简单,后处理方便，收率高，合成简单，适合工业化生产。具体实施方式实施例1步骤1：在1000mL的圆底烧瓶中加入110mL苄胺、400mL乙醇、138g碳酸钾，搅拌，于0℃，加入60g多聚甲醛，所得混合物在室温下剧烈搅拌2d，过滤，滤饼用无水乙醚洗涤，滤液减压蒸除过量的醇和醚，残余物减压蒸馏，收集bp90-94℃／13.3Pa的馏分，得N，N-二乙氧甲基苄胺(I)116.1g，收率52.0％，1H-NMR(400Maz，CDC13)：7.30-7.33(m，5H)，4.26(S，4H)，3.97(S，2H)，3．43(q，4H，J=7.2Hz)。在200mL无水乙腈中，依次加入10.0g化合物I、13.0g三甲基氯硅烷、4．0g环己酮，氮气保护下，剧烈搅拌反应48h，加入50g冰水淬灭反应，再加入200mL乙醚和150mL水，振摇，分液，有机层用0.5mol/L盐酸(60mL×3)提取，合并提取液，以150mL乙醚洗涤，冷却至0℃，用浓氨水调pH值至9，再用二氯甲烷(60mL×3)提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，体积比20：1)纯化，得到类白色固体N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]壬-9-酮(II)2.6g，收率29．0％，1H-NMR(400MHz，CDC13)：7.26-7.35(m，5H)，3．46(S，2H)，3．16(d，2H，J=10．8Hz)，2.98(m，1H)，2．56(d，2H，J=11．6Hz)，2．35(S，2H)，2.14-2.19(m，2H)，1．99-2．07(m，2H)，1．51-1．57(m，1H)。将20.0g化合物II溶于100mL冰醋酸中，加入0.22g氧化铂，通入氢气，在5.05×105Pa下，室温反应至不吸氢为止，过滤，滤液减压除去溶剂，得到糖浆状物，向其中加入乙醚200mL、2mol/L氢氧化钠溶液30mL，搅拌10min，分液，有机层用水(20mLx2)、饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过夜，蒸除乙醚，得到类白色固体N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]壬-9α-醇(III)l9．5g，收率95．7％。TLC显示为单-斑点，1H-NMR(400MHz，CDC13)：7．24-7．35(m，5H)，3.76(s，1H)，3.38(s，2H)，2.94(d，2H，J=10．4Hz)，2.63-2.67(m，1H)，2.25(d，2H，J=11．2Hz)，1．96(m，2H)，1．87(s,2H)，1．47-1．58(m，4H)。将1．84g化合物III加入80mL无水正庚烷中，加入0．20g氢化钠，待无气体放出后，加入2.38g(R)-α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯，升温至油浴温度为128-130℃，保持缓慢蒸馏，约12h后原料点基本消失，减压除去溶剂近干，冷却，加入100mL乙醚和20mL水，搅拌至无不溶物，分液，有机层用饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，体积比60：1)纯化，得类白色固体(R)-α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(IV)2．75g，收率63．4％，H．NM本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，其特征在于，该制备方法以苄胺为原料制备N，N‑二乙氧基甲基苄胺,该苄胺与环己酮反应、选择性还原，再与(R)‑α‑苯基‑α‑环戊基‑α‑羟基乙酸甲酯反应，经氢化、成盐得到目标产物左旋盐酸去甲基苯环壬酯。

【技术特征摘要】
1.一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，其特征在于，该制备方法以苄胺为原料制备N，N-二乙氧基甲基苄胺,该苄胺与环己酮反应、选择性还原，再与(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯反应，经氢化、成盐得到目标产物左旋盐酸去甲基苯环壬酯。2.根据权利要求1所述的一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：步骤1：加入苄胺、乙醇、碳酸钾，搅拌，加入多聚甲醛，所得混合物剧烈搅拌2d，过滤，滤饼用无水乙醚洗涤，滤液减压蒸除过量的醇和醚，残余物减压蒸馏，得N，N-二乙氧甲基苄胺(I)；步骤2：在无水乙腈中，依次加入化合物I、三甲基氯硅烷、环己酮，氮气保护下，剧烈搅拌反应48h，加入冰水淬灭反应，再加入乙醚和水，有机层用盐酸提取，以乙醚洗涤，冷却至0℃，用浓氨水调pH值至9，再用二氯甲烷提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到类白色固体N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]壬-9-酮(II)；步骤3：将化合物II溶于冰醋酸中，加入氧化铂，通入氢气，室温反应至不吸氢为止，过滤，向其中加入乙醚、氢氧化钠溶，搅拌10min，分液，有机层用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过夜，蒸除乙醚，得到类白色固体N-苄基-3-氮杂双环...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫宁瑞，
申请(专利权)人：盘锦格林凯默科技有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21