紫金龙素类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途技术

本发明专利技术提供具有镇痛活性的紫金龙素衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，含有它们的提取物以及药物组合物，其制备方法及它们在制备治疗疼痛药物中的应用。

Zijin derivatives and their pharmaceutical compositions, preparation methods and Applications

The invention provides an analgesic derivative of purple chrysogenin, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt, an extract containing them and a pharmaceutical composition, a preparation method thereof, and their application in the preparation of pain medicines.

【技术实现步骤摘要】
紫金龙素类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途
：本专利技术属于药物
，具体涉及新颖骨架异喹啉生物碱紫金龙素类衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐，以及其药物组合物，其制备方法以及它们在制备治疗疼痛药物中的应用。
技术介绍
：疼痛是世界性难题。目前临床用于治疗疼痛的药物主要是阿片类药物和非甾体类药物。耐药性和依赖性使得阿片类药物的临床使用受到限制，而长期使用易引起胃肠道反应、凝血障碍、过敏反应等的非甾体类药物也备受关注。因此为满足当前的临床需求，亟待开发一种无成瘾性、依赖性及低毒副作用且镇痛效果明确的药物。TRPV1是指“瞬态电压感受器阳离子通道，子类V，成员1”(transientreceptorpotentialcationchannel,subfamilyV,member1)，是哺乳动物重要的痛觉感受器，用于哺乳动物感受外界的化学刺激和热刺激。而且无论是TRPV1激动剂或抑制剂都能最终抑制TRPV1的激活并产生镇痛效果。致力于药物研发的研究人员开始关注能与TRPV1发生相互作用的药物分子。但目前关于这方面的小分子药物还比较缺乏。紫金龙(Dactylicapnosscandens)是中国云南省白族传统习用药材，具有显著的解痉镇痛作用。本专利技术人从紫金龙属植物中分离得到了一系列紫金龙素类衍生物，例如紫金龙素甲和乙及其对映异构体，并基于这些新颖化合物进行了结构改造和修饰。而现有技术中未见有本专利技术涉及的化合物的结构及其药用活性报道。
技术实现思路
：本专利技术的目的之一在于提供通式(I)所示的紫金龙素类衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐，其具有显著的镇痛活性，因而可用作治疗疼痛的药物。本专利技术的另一目的在于提供包含通式(I)所示的紫金龙素类衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的又一目的在于提供一种制备通式(I)所示的紫金龙素类衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐的方法，以及包括通式(I)所示的紫金龙素类衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐的植物提取物。本专利技术的一个方面，提供如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：其中，虚线部分代表单键或双键；R1、R2、R3、R4、R5、R7分别独立地选自氢、羟基、C1-10烷基、C1-10醛基或C1-10烷酰基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤素原子、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基、C1-10烷基羰氧基、C3-8环烷基羰氧基、C1-10烷氧羰氧基、C3-8环烷氧基羰氧基、氨基、C1-10烷基氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基或N-C1-10烷基羰基氨基。R6是氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、3-8元杂环基、C1-10烷基羰基、C3-8环烷基羰基、C1-10烷氧羰基、C3-8环烷氧基羰基或氧代基团；R8、R9、R10、R11、R12、R13分别独立地选自是氢、羟基、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、炔基氧基、卤素原子、C1-10烷基羰基、C3-8环烷基羰基、C1-10烷氧基羰基、C3-8环烷氧基羰基、C1-10烷基羰氧基、C3-8环烷基羰氧基、C1-10烷氧基羰氧基、C3-8环烷氧基羰氧基、氨基、C1-10烷基氨基、N,N-二C1-10烷基氨基或N-C1-10烷基羰基氨基，或者R8和R9可一起形成氧代基，或者R10和R11可一起形成氧代基，或者R12和R13可一起形成氧代基。在一个优选实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R7分别独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基、C1-10烷基羰氧基、C3-8环烷基羰氧基、C1-10烷氧羰氧基或C3-8环烷氧基羰氧基；在更优选的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R7分别独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-10烷氧基或C1-10烷基羰氧基；在更优选的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R7分别独立地选自氢、羟基、F、Cl、Br、I、C1-6烷氧基或C1-6烷基羰氧基；在更优选的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R7分别独立地选自氢、羟基、F、Cl、Br、I、甲氧基或乙酰氧基。在另一个优选实施方案中，R6是氢、C1-10烷基或C1-10烷基羰基；优选地，R6是氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；更优选地，R6是氢、甲基或乙酰基。在另一个优选实施方案中，R8和R9之一选自氢、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰氧基、C1-10烷氧基羰氧基、C3-8环烷氧基羰氧基，且另一个选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基羰基、C1-10烷氧基羰基或C3-8环烷氧基羰基；优选地，R8和R9之一选自氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰氧基或C3-6环烷氧基羰氧基，且另一个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C3-6环烷氧基羰基；更优选地，R8和R9之一选自氢、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羰氧基，且另一个选自C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基羰基；更优选地，R8和R9之一选自羟基，且另一个选自C1-6烷氧基羰基；更优选地，R8和R9之一选自羟基且另一个选自甲氧基羰基。在另一个优选实施方案中，R10和R11分别独立地选自氢、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰氧基、C3-8环烷基羰氧基、C1-10烷氧基羰氧基、C3-8环烷氧基羰氧基，或者R10和R11可一起形成氧代基；优选地，R10和R11分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基或C1-6烷氧基羰氧基，或者R10和R11可一起形成氧代基；更优选地，R10和R11分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羰氧基，或者R10和R11可一起形成氧代基；更优选地，R10和R11分别独立地选自氢、羟基或甲氧基，或者R10和R11可一起形成氧代基；更优选地，R10和R11分别独立地选自甲氧基，或者R10和R11可一起形成氧代基。在另一个优选实施方案中，R12和R13分别独立地选自氢、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰氧基、C3-8环烷基羰氧基、C1-10烷氧基羰氧基、C3-8环烷氧基羰氧基，或者R12和R13可一起形成氧代基；更优选地，R12和R13分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基或C1-6烷氧基羰氧基，或者R12和R13一起形成氧代基；更优选地，R12和R13分别独立地选自C1-6烷氧基，或者R12和R13一起形成氧代基；更优选地，R12和R13分别独立地选自甲氧基，或者R12和R13一起形成氧代基。在另一个优选实施方案中，其中R8和R9所连接的碳原子具有R或S构型。在另一个优选实施方案中，所述的式(I)化合物具有式(I-1)所示的结构：其中，R1至R11如上所定义。在更优选的实施方案中，R1，R4，R5和R7是氢，R6是甲基，R2，R3，R10和R11是甲氧基，R8是羟基，且R9是甲氧基羰基。在更优选实施方案中，R1，R4，R5和R7是氢，R6是甲基，R2，R10和R11是甲氧基，R3和R8是羟基，且R9是甲氧基羰基。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，虚线部分代表单键或双键；R1、R2、R3、R4、R5、R7分别独立地选自氢、羟基、C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤素原子、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基、C1-10烷基羰氧基、C3-8环烷基羰氧基、C1-10烷氧羰氧基、C3-8环烷氧基羰氧基、氨基、C1-10烷基氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基或N-C1-10烷基羰基氨基；R6是氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、3-8元杂环基、C1-10烷酰基、C1-10烷基羰基、C3-8环烷基羰基、C1-10烷氧羰基、C3-8环烷氧基羰基或氧代基团；R8、R9、R10、R11、R12、R13分别独立地选自氢、羟基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基、卤素原子、C1-10烷基羰基、C3-8环烷基羰基、C1-10烷氧基羰基、C3-8环烷氧基羰基、C1-10烷基羰氧基、C3-8环烷基羰氧基、C1-10烷氧基羰氧基、C3-8环烷氧基羰氧基、氨基、C1-10烷基氨基、N,N-二C1-10烷基氨基或N-C1-10烷基羰基氨基，或者R8和R9可一起形成氧代基，或者R10和R11可一起形成氧代基，或者R12和R13可一起形成氧代基。2.如权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7分别独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-10烷氧基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基氧基、C1-10烷基羰氧基、C3-8环烷基羰氧基、C1-10烷氧羰氧基或C3-8环烷氧基羰氧基。3.如权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7分别独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷氧基或C1-6烷基羰氧基。4.如权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R6是氢或C1-10烷基。5.如权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R8和R9之一选自氢、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰氧基、C1-10烷氧基羰氧基、C3-8环烷氧基羰氧基，且另一个选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基羰基、C1-10烷氧基羰基或C3-8环烷氧基羰基。6.如权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R10和R11分别独立地选自氢、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰氧基、C3-8环烷基羰氧基、C1-10烷氧基羰氧基、C3-8环烷氧基羰氧基，或者R10和R11可一起形成氧代基。7.如权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R12和R13分别独立地选自氢、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰氧基、C3-8环烷基羰氧基、C1-10烷氧基羰氧基、C3-8环烷氧基羰氧基，或者R12和R13可一起形成氧代基。8.如权利要求1-7任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R8和R9所连接的碳原子具有R或S构型。9.如权利要求8所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其具有式(I-1)所示的结构：其中，R1至R11如权利要求1-6任一项所定义。10.如权利要求9所述的8所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，所述的式(I-1)化合物其中，R1，R4，R5和R7是氢，R6是甲基，R2，R3，R10和R11是甲氧基，R8是羟基，且R9是甲氧基羰基。11.如权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1，R4，R5和R7是氢，R6是甲基，R2，R10和R11是甲氧基，R3和R8是羟基，且R9是甲氧基羰基。12.选自下列的化合物或其药学上可接受的盐，13.如权利要求1-12任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐选自与无机酸或有机酸的加成盐，所述的有机酸选自脂肪族、脂环族、芳香族的羧酸和磺酸类型的有机酸的有机酸，优选为甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗晓东，刘亚平，王蓓，赖仞，罗雷，赵云丽，尚建华，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，中国科学院昆明动物研究所，昆明贝奥科技有限公司，
类型：发明
国别省市：云南,53