一种喷他佐辛中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种喷他佐辛中间体的制备方法，属于化学合成技术领域，经甲基化反应、开环反应、还原反应、保护反应、取代‑还原反应、酯化反应、消去反应、肼解反应、关环反应及缩合‑脱甲基反应得到化合物11，化合物11即为本发明专利技术制得的喷他佐辛中间体。本发明专利技术解决目前喷他佐辛制备方法存在的收率低及资源浪费的问题，使用易制爆物质以及高压等条件难以工业化生产的现状，通过简单的方法得到关键中间体，收率高，工艺简单，适用于工业化生产，节约资源，降低了生产成本。

Preparation of Pentazocin Intermediate

The invention discloses a preparation method of pentazocine intermediate, which belongs to the technical field of chemical synthesis. Compound 11 is obtained by methylation reaction, ring opening reaction, reduction reaction, protection reaction, substitution reduction reaction, esterification reaction, elimination reaction, hydrazinolysis reaction, ring closing reaction and condensation and demethylation reaction. Compound 11 is the intermediate of pentazocine prepared by the invention. The invention solves the problems of low yield and waste of resources existing in the present preparation method of pentazocine, the present situation that it is difficult to industrialize production by using explosive-prone substances and high pressure conditions, and obtains key intermediates by simple method with high yield and simple process, which is suitable for industrialized production, saves resources and reduces production cost.

【技术实现步骤摘要】
一种喷他佐辛中间体的制备方法
本专利技术涉及一种喷他佐辛中间体的制备方法，属于化学合成

技术介绍
喷他佐辛，化学名为(2R,6R,11R)-顺式-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇，其结构是如下：由1967年由英国斯德林温斯洛伯集团研制成功上市，喷他佐辛是苯并吗啡烷的衍生物，对阿片受体兼有混合物的激动和拮抗作用，主要激动阿片κ受体，较大剂量时可激动σ受体，对μ受体具有部分激动或较弱的拮抗作用。喷他佐辛适用于中至重度疼痛的镇痛，临床应用广泛，如术中辅助镇痛、术后镇痛、慢性疼痛治疗、癌痛治疗等均可适用。用于口服的喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动拮抗镇痛剂。近几年，几家国内药业公司研制成功，并逐渐开始使用。国内几家药企制备的方法如下：1、以3,4-二甲基吡啶为原料，与碘甲烷与对甲氧基苄基氯化镁缩合，再经还原、环合后，进行保护性酰化、脱甲基和水解去保护得到关键中间体，最后与二甲基溴丙烯反应即得。2、以氰乙酸为原料，与丁酮发生加成，再经过加氢、缩合后，自身在酸的条件下，进行环合反应，得到关键中间体，最后与4-溴-2-甲基-丁烯反应即得喷他佐辛。目前，国内合成的路线使用易制爆物质以及高压等条件，收率低，难以工业化生产。随着不对称化学的发展，各种手性催化剂开始应用于喷他佐辛的合成，日本的M.Kitamura等人采用催化剂进行不对称氢化反应，生成单一构型的异构体。该工艺路线存在反应压力要求高，催化剂不易制备的缺点，很难应用于工业化生产。1993年，YvesGenisson等人运用手性吡啶盐与格式试剂进行立体控制烷基化反应，合成出喷他佐辛的关键中间体(+)normetazocine，此路线关键步骤吡啶盐的不对称烷基化收率只有40％，而且ee值为82％(91％:9％)，起始原料原料2,4-二硝基苯胺属于易爆物质。2012年，Qiangchen等人运用asa-Prins环化和分子内的Friedel-Crafts反应进行了不对称合成，但此不对称合成的是混合物含有对应异构体，且路线步骤多，收率低，用到了金属钠、正丁基锂等危险品。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是为了提供一种喷他佐辛中间体的制备方法，解决目前喷他佐辛制备方法存在的收率低及资源浪费高的问题，通过简单的方法得到关键中间体，收率高，工艺简单，适用于工业化生产，节约资源，降低了生产成本。本专利技术的目的可以通过采用如下技术方案达到：一种喷他佐辛中间体的制备方法，制备的喷他佐辛中间体如式(1)所示：其制备过程的反应方程式如式(2)所示：其制备过程包括如下步骤：步骤1：甲基化反应化合物1在丙酮介质中，反应得到化合物2；步骤2：开环反应化合物2中加入浓盐酸、氯化钠溶液，反应得到化合物3；步骤3：还原反应化合物3在乙醇介质中，反应得到化合物4；步骤4：保护反应化合物4在二氯甲烷介质中，反应得到化合物5；步骤5：取代-还原反应化合物5在N,N-二甲基甲酰胺介质中，调酸得到化合物6；步骤6：酯化反应化合物6在二氯甲烷介质中，反应得到化合物7；步骤7：消去反应化合物7在N,N-二甲基甲酰胺介质中，反应得到化合物8；步骤8：肼解反应化合物8在乙醇介质中，氮气保护，反应得到化合物9；步骤9：关环反应化合物9加入水，调节PH反应得到化合物10；步骤10：缩合-脱甲基反应化合物10和48％HBr，在140℃左右，反应20h，得到化合物11。进一步的，步骤1中，化合物1在丙酮介质中，加入碳酸钾、碘甲烷，在50℃下，反应得到化合物2，化合物1与碘甲烷的摩尔比为1:1.3-1.5，其中，碘甲烷也可以用硫酸二甲酯替代。进一步的，步骤2中，化合物2中加入浓盐酸、氯化钠溶液，在50℃下，反应得到化合物3，化合物2与盐酸的摩尔比为1:2.0-2.5，其中，浓盐酸可以用磷酸、硫酸和硝酸中的一种替代。进一步的，步骤3中，化合物3在乙醇介质中，分批次加入硼氢化钠，控制温度在0-5℃，反应得到化合物4，化合物3与硼氢化钠的摩尔比为1:0.5-0.8。进一步的，步骤4中，化合物4在二氯甲烷介质中，加入三乙胺、三甲基氯硅烷，控制温度在0-5℃，反应得到化合物5，化合物4分别与三甲基氯硅烷和三乙胺的摩尔比为1:1.1-1.3:2.0-2.5；其中，三甲基氯硅烷可以用叔丁基二甲基氯硅烷替代；三乙胺可以用其它吡啶、N,N-二异丙基乙胺等其中一种替代。进一步的，步骤5中，化合物5、邻苯二甲酰胺钾盐和四丁基溴化铵在N,N-二甲基甲酰胺介质中，控制温度在60℃反应过夜，调酸得到化合物6，化合物5与邻苯二甲酰胺钾盐的摩尔比为1：1-1.05。进一步的，步骤6中，化合物6在二氯甲烷介质中，加入三乙胺、甲基磺酰氯，控制温度在0℃，反应得到化合物7，化合物6与甲基磺酰氯的摩尔比为1:1.2-1.3。进一步的，步骤7中，化合物7在N,N-二甲基甲酰胺介质中，加入碳酸钾和溴化锂，控制温度在105℃，反应得到化合物8，化合物7与碳酸钾与溴化锂的摩尔比为1:1.5-2.0:1.0-1.1；碳酸钾可以用碳酸钠替代，溴化锂可以用溴化钠、氯化锂或者氯化钠中的一种替代。进一步的，步骤8中，化合物8在乙醇介质中，氮气保护，加入水合肼，加热回流，反应得到化合物9，化合物8与水合肼的摩尔比为1:1.0-1.1。进一步的，步骤9中，化合物9加入水，调节PH6-7，在90-95℃回流反应得到化合物10，化合物9a如式(3)所示：其中，化合物9与化合物9a的摩尔比为1.0:1.4-1.5；在步骤10中，化合物10与48％溴化氢的质量比为1:10-12。本专利技术的有益技术效果：1、本专利技术提供的喷他佐辛中间体的制备方法，为克服现有技术中存在的问题，采用简单的合成方法，合成化合物9，然后经过缩合环合反应得到关键中间体化合物11，成本低，工艺简单，收率高且产品纯度高达98％。2、本路线共十步，如下列步骤所示，整个工艺路线原料便宜易得，成本低，工艺简单，操作方便，总收率高；本专利技术避免高压反应，得到的化合物9的纯度达到97％以上，本步骤收率也能达到95％以上；本专利技术整个工艺路线简洁，原料便宜易得，成本低，反应条件温和，操作简便。附图说明图1为本专利技术的化合物3的1HNMR图谱；图2为本专利技术的化合物5的1HNMR图谱；图3为本专利技术的化合物8的1HNMR图谱；图4为本专利技术的化合物9纯度的GC图谱；图5为本专利技术的化合物10的1HNMR图谱；图6为本专利技术的化合物11的1HNMR图谱；图7为本专利技术的化合物11纯度的HPLC图谱。具体实施方式为使本领域技术人员更加清楚和明确本专利技术的技术方案，下面结合实施例及附图对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。本实施例提供的喷他佐辛中间体的制备方法，制备的喷他佐辛中间体如式(1)所示：其制备过程的反应方程式如式(2)所示：其制备过程包括如下步骤：步骤1：甲基化反应化合物1在丙酮介质中，加入碳酸钾、碘甲烷，在50℃下，反应得到化合物2，化合物1与碘甲烷的摩尔比为1:1.3-1.5，其中，碘甲烷也可以用硫酸二甲酯替代；步骤2：开环反应化合物2中加入浓盐酸、氯化钠溶液，在50℃下，反应得到化合物3，化合物2与盐酸的摩尔比为1:2.0-2.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种喷他佐辛中间体的制备方法，制备的喷他佐辛中间体如式(1)所示：

【技术特征摘要】
1.一种喷他佐辛中间体的制备方法，制备的喷他佐辛中间体如式(1)所示：其制备过程的反应方程式如式(2)所示：其特征在于，其制备过程包括如下步骤：步骤1：甲基化反应化合物1在丙酮介质中，反应得到化合物2；步骤2：开环反应化合物2中加入浓盐酸、氯化钠溶液，反应得到化合物3；步骤3：还原反应化合物3在乙醇介质中，反应得到化合物4；步骤4：保护反应化合物4在二氯甲烷介质中，反应得到化合物5；步骤5：取代-还原反应化合物5在N,N-二甲基甲酰胺介质中，调酸得到化合物6；步骤6：酯化反应化合物6在二氯甲烷介质中，反应得到化合物7；步骤7：消去反应化合物7在N,N-二甲基甲酰胺介质中，反应得到化合物8；步骤8：肼解反应化合物8在乙醇介质中，氮气保护，反应得到化合物9；步骤9：关环反应化合物9加入水，调节PH反应得到化合物10；步骤10：缩合-脱甲基反应化合物10和48％HBr，在140℃左右，反应20h，得到化合物11。2.根据权利要求1所述的一种喷他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，步骤1中，化合物1在丙酮介质中，加入碳酸钾、碘甲烷，在50℃下，反应得到化合物2，化合物1与碘甲烷的摩尔比为1:1.3-1.5，其中，碘甲烷也可以用硫酸二甲酯替代。3.根据权利要求1所述的一种喷他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，步骤2中，化合物2中加入浓盐酸、氯化钠溶液，在50℃下，反应得到化合物3，化合物2与盐酸的摩尔比为1:2.0-2.5，其中，浓盐酸可以用磷酸、硫酸和硝酸中的一种替代。4.根据权利要求1所述的一种喷他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，步骤3中，化合物3在乙醇介质中，分批次加入硼氢化钠，控制温度在0-5℃，反应得到化合物4，化合物3与硼氢化钠的摩尔比为1:0.5-0.8。5.根据权利要求1所述的一种喷他佐辛中间体的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文森，张文琦，
申请(专利权)人：和鼎南京医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32