治疗5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍的5-HT2A5-羟色胺受体调节剂组合物制造技术

本发明专利技术涉及5‑HT2A5‑羟色胺受体调节剂的某些组合物及其制备方法。本申请披露的组合物可用于增加慢波睡眠、改善睡眠巩固、改善睡眠维持和改善睡眠质量，及用于治疗失眠症和相关睡眠障碍、睡眠失调、异态睡眠和非复苏睡眠等。本申请披露的组合物还可用于治疗血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、血栓形成、哮喘或其症状、焦虑或其症状、行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特氏综合征、躁狂症、器质性或NOS型精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS型精神分裂症和相关障碍、糖尿病相关病症和进行性多病灶性白质脑病等。

Composition of 5-HT2A5-hydroxytryptamine receptor modulators for treatment of 5-HT2A5-hydroxytryptamine receptor related disorders

The present invention relates to certain compositions of 5 HT2A5 hydroxytryptamine receptor regulators and a preparation method thereof. The combination disclosed in this application can be used to increase slow wave sleep, improve sleep consolidation, improve sleep maintenance and improve sleep quality, and to treat insomnia and related sleep disorders, sleep disorders, abnormal sleep and non-resuscitative sleep, etc. The compositions disclosed in this application can also be used for the treatment of platelet aggregation, coronary artery disease, myocardial infarction, transient ischemic attack, angina pectoris, stroke, atrial fibrillation, thrombosis, asthma or its symptoms, anxiety or its symptoms, behavioral disorders, drug-induced psychosis, excitatory psychosis, Durett's syndrome, mania, organic or NOS-type psychosis, sperm. Psychiatric disorders, psychosis, acute schizophrenia, chronic schizophrenia, NOS schizophrenia and related disorders, diabetes-related diseases and progressive multi-focal leukoencephalopathy, etc.

【技术实现步骤摘要】
治疗5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍的5-HT2A5-羟色胺受体调节剂组合物本申请是申请日为2009年10月27日、申请号为201510073854.7、题名为“用于治疗5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍的5-HT2A5-羟色胺受体调节剂组合物”的分案申请。
本专利技术涉及5-HT2A5-羟色胺受体调节剂的某些组合物及其制备方法。本申请所披露的组合物可用于增加慢波睡眠(slowwavesleep)、改善睡眠巩固(sleepconsolidation)、改善睡眠维持(sleepmaintenance)和改善睡眠质量(sleepquality)，并且可用于治疗失眠症(insomnia)及相关睡眠障碍(sleepdisorders)、睡眠失调(dyssomnias)、异态睡眠(parasomnias)和非复苏睡眠(nonrestorativesleep)等。本申请披露的组合物还可用于治疗血小板凝集(plateletaggregation)、冠状动脉疾病(coronaryarterydisease)、心肌梗塞(myocardialinfarction)、短暂性缺血发作(transientischemicattack)、心绞痛(angina)、中风(stroke)、心房纤颤(atrialfibrillation)、血栓形成(thrombosis)、哮喘或其症状(asthmaorsymptomsthereof)、焦虑或其症状(agitationorsymptomsthereof)、行为障碍(behavioraldisorders)、药物诱发的精神病(druginducedpsychosis)、兴奋型精神病(excitativepsychosis)、杜雷特氏综合征(GillesdelaTourette'ssyndrome)、躁狂症(manicdisorder)、器质性或NOS型精神病(organicorNOSpsychosis)、精神障碍(psychoticdisorders)、精神病(psychosis)、急性精神分裂症(acuteschizophrenia)、慢性精神分裂症(chronicschizophrenia)、NOS型精神分裂症和相关障碍(NOSschizophreniaandrelateddisorders)、糖尿病相关病症(diabetic-relateddisorders)，及进行性多病灶性白质脑病(progressivemultifocalleukoencephalopathy)等。
技术介绍
近来已发现，某些1,3-双取代的脲化合物为5-HT2A5-羟色胺受体的调节剂，因此可用于治疗患有与其相关的病症的患者。与5-HT2A5-羟色胺受体相关的病症包括例如，失眠症和相关睡眠障碍、睡眠失调、异态睡眠、非复苏睡眠、血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、血栓形成、哮喘或其症状、焦虑或其症状、行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特氏综合征、躁狂症、器质性或NOS型精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS型精神分裂症和相关障碍、糖尿病相关病症和进行性多病灶性白质脑病等。在以全文引用的方式并入本文中的国际申请PCT/US2004/023488(国际公开文本WO2005/012254)中揭示和主张所述1,3-双取代的脲化合物，并且可根据其中所述的操作进行制备。具体而言，已发现式I化合物(在本文中称为1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲)(APD125)为特别有效的5-HT2A5-羟色胺受体调节剂。然而，据观察，APD125在以下水性系统的每一种中具有约10μg/mL或更低的水溶性：(a)去离子水；(b)0.01NHCl(约pH2)；(c)磷酸盐缓冲液(约pH7)；和(d)生理盐水(约0.9％NaCl溶液)。因此，认为1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲具有极弱的水溶性并且预期其将提供极低的口服生物利用度。众所周知，通过任何途径给药的活性药物物质都必须具有一定水溶性以供全身吸收和治疗反应。具有弱溶解度的化合物通常表现出不完全或不稳定的吸收，且因此在所需剂量下产生最小反应。认识到这些问题，现已发现在以全文引用的方式并入本文中的国际申请PCT/US2006/038267(国际公开文本WO2007/041409)中揭示和主张的APD125的药物组合物提供了(a)相当大的溶解度；(b)医药学可接受性；(c)在产品制造过程中加工的简易性；和(d)高的口服生物利用度。具体而言，据观察，某些组合物允许制备含有极高浓度(诸如，高达约350mg/mL的浓度)APD125的药物组合物，因此使得口服较为便利，同时能够获得改良的药物动力学参数，诸如比水性悬浮液高至少两倍的生物利用度。然而，发现APD125在25℃的溶液中有些不稳定(liable)，形成大量降解物，最主要大量的降解物为2,4-二氟苯胺(DFA)和3-(2'-甲氧基-5'-氨基苯基)-4-溴-2-甲基-2H-吡唑(如下式II所示化合物)。本专利技术一方面涉及提供一种或多种下面优点的APD125的新型固体剂型：(a)与液体剂型相当的高口服生物利用度；(b)针对结晶形式的物理稳定性；及(c)优于液体剂型的化学稳定性。因此，本申请揭示的固体剂型可用于治疗某些5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍(5-HT2Aserotoninreceptor-relateddisorders)，诸如失眠症和相关的睡眠障碍等。制备1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的某些合成方法已经描述于PCT申请PCT/US2004/023880和PCT/US2006/002721中，这两篇申请均以全文引用的方式并入本文。PCT申请PCT/US2004/023880披露了在甲苯的存在下由3-(4-溴-2-甲基-2H-甲基-3-基)-4-甲氧基-苯基胺和2,4-二氟苯基-异氰酸酯制备1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的方法(实施例5，PCT申请PCT/US2004/023880)，其中根据HPLC鉴定出存在0.9mol％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的脱溴杂质和98.2％的总纯度。尽管没有表征1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的固态性质，但是在后续的实验中发现，如实施例5(PCT申请PCT/US2004/023880)中所述的甲苯工艺观察到至少I型和II型的混合物。PCT申请PCT/US2006/002721披露了在醇溶剂诸如甲醇和正丙醇的存在下由3-(4-溴-2-甲基-2H-甲基-3-基)-4-甲氧基-苯基胺和2,4-二氟苯基-异氰酸酯制备1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备1‑[3‑(4‑溴‑2‑甲基‑2H‑吡唑‑3‑基)‑4‑甲氧基‑苯基]‑3‑(2,4‑二氟‑苯基)‑脲I型的方法，所述方法包括下列步骤：将1‑[3‑(4‑溴‑2‑甲基‑2H‑吡唑‑3‑基)‑4‑甲氧基‑苯基]‑3‑(2,4‑二氟‑苯基)‑脲的乙腈溶剂化物转化成所述1‑[3‑(4‑溴‑2‑甲基‑2H‑吡唑‑3‑基)‑4‑甲氧基‑苯基]‑3‑(2,4‑二氟‑苯基)‑脲I型，其中所述I型具有的粉末X射线衍射图基本上如图21所示。

【技术特征摘要】
2008.10.28 US 61/197,5421.制备1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲I型的方法，所述方法包括下列步骤：将1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的乙腈溶剂化物转化成所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲I型，其中所述I型具有的粉末X射线衍射图基本上如图21所示。2.制备包含1-[3-(4-溴-2-甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：李·A·西尔维，马龙·V·卡洛斯，保罗·马福伊德，单芸，威廉·L·贝茨三世，迪姆·W·吉文三世，瑞安·M·哈特，Z·J·邵，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US