苯环壬酯光学异构体的制备方法技术

技术编号:1513789 阅读:152 留言:1更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及制备2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3,3,1)壬]酯光学异构体(Ⅰa和Ⅰb)的方法,该方法包括以光学纯的R或S扁桃酸为手性模板原料,立体选择性合成关键中间体(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯,再与9α-N-甲基-3-氮杂双环(3,3,1)壬醇缩合,相应得到目标化合物式Ⅰa和Ⅰb。目标化合物的光学纯度在98%以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种立体选择性合成(R)和(S)-2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-酯(又称苯环壬酯)光学异构体的方法。
技术介绍
盐酸苯环壬酯(phencynonate hydrocloride,2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9α-酯盐酸盐,其结构如下式I) 是一种选择性抗胆碱药物,临床用于防治晕车、晕船等各种晕动病。CN1089838A和US6028198公开了盐酸苯环壬酯作为抗晕动病(晕车、船、机等)药物的用途;CN97125424.9、GB2297255和ES549796A公开了盐酸苯环壬酯的制备方法;WO02067933公开了盐酸苯环壬酯治疗帕金森氏病/综合征的用途以及其治疗或缓解美尼尔氏病及位置性眩晕等眩晕症急性发作的用途。在盐酸苯环壬酯的分子结构中,含有α-苯基-α-环戊基-α-羟基取代的手性碳原子,所以具有一对光学异构体,目前临床应用的是其消旋体形式。初步研究表明,盐酸苯环壬酯抗胆碱作用的活性异构体为R-构型。就对大鼠大脑M受体亲和力而言,R-异构体的作用比S-异构体高大约两个数量级;在对抗槟榔碱引起的震颤和分泌作用方面,R-异构体的作用比S-异构体分别强18倍和21倍。申请人本人的一项中国专利申请200410029596.4涉及N-去甲苯环壬酯及其制备方法。申请人本人的另一项中国专利申请200410029597.9涉及制备光学纯的苯环壬酯光学异构体的方法,该方法包括使非光学活性的原料与格氏试剂反应,对得到的消旋中间产物进行拆分后,再经甲酯化等步骤得到光学纯的苯环壬酯光学异构体。但是尚无有关从光学纯的原料合成苯环壬酯光学异构体方法的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种原料易得、反应条件相对温和、立体选择性高的合成(R)或(S)-2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-酯(下文中分别以式Ia和Ib表示)的方法, 因此,本专利技术的一个方面涉及立体选择性合成(R)和(S)-2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-酯光学异构体的方法,该方法包括使光学纯的(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯与9α-醇进行反应。本专利技术的另一方面涉及作为苯环壬酯光学异构体立体选择性合成的关键中间体光学纯的(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯的制备方法。本专利技术进一步的方面涉及作为苯环壬酯立体选择性合成关键中间体的光学纯的(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯。本专利技术的上述目的可以通过下列合成路线来实现以R或S扁桃酸为手性模板,用甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等作催化剂,在25~45℃下,使扁桃酸分子中的羟基先与特戊醛进行醇醛缩和,形成的半缩醛分子中的羟基再与羧基进行分子内的缩合,该反应进行5~10小时,立体选择性地得到内酯产物(R)或(S)2-叔丁基-5-苯基-二氧戊环-4-酮(IIa或IIb),可以使用的反应溶剂包括正戊烷、环己烷、正己烷、苯等;然后,在金属锂试剂如LDA、二(三甲硅基)氨基锂等存在下,使环戊酮与烯醇形式的IIa或IIb在-80~-60℃下进行立体控制性的Michael加成反应,得到的加成产物(S)或(R)-2-叔丁基-5-(1-羟基-环戊基)-5-苯基-二氧戊环-4-酮(IIIa或IIIb)经脱水、氢化、脱保护,即可得到(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸(VIa或VIb);后者用硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷、溴乙烷、重氮甲烷等试剂酯化、优选甲酯化后,得到光学纯度在99%以上的合成关键中间体(R)或(S)-α-苯基-α-羟基乙酸酯,其再与9α-醇(VIII)反应,即得到目标化合物。下面以式Ia的制备为例,给出具体的合成路线示意图 在上述制备2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-酯光学异构体的方法中,所使用的原料之一9α-醇可以根据文献(Lowe,J.A.;Drozda,S.E.;McLean,S.;Bryce,D.K.;Crawford,R.T.;Snider,R.M.;Longo,K.P.;Nagahisa,A.;Tsuchiya,M.J.Med.Chem.1994,37,2831)所述方法制备。因此,根据本专利技术,合成(R)或(S)-2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-酯光学异构体(Ia和Ib)所用到的关键性中间体光学纯的(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯的制备包括以下步骤(a)以R或S扁桃酸为手性模板,使扁桃酸分子中的羟基先与特戊醛进行醇醛缩合再与羧基进行分子内缩合,立体选择性得到相应的内酯产物(R)或(S)2-叔丁基-5-苯基-二氧戊环-4-酮;(b)使环戊酮与步骤(a)得到的烯醇形式的(R)或(S)2-叔丁基-5-苯基-二氧戊环-4-酮进行立体控制性的Michael加成反应,得到相应的加成产物(S)或(R)-2-叔丁基-5-(1-羟基-环戊基)-5-苯基-二氧戊环-4-酮;(c)使步骤(b)得到的产物经历脱水、氢化、脱保护反应后,得到(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸;后者经酯化后,得到制备光学纯的苯环壬酯光学异构体方法中所用到的关键性中间体(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯。进一步地,9α-醇可以任选地先经碱金属如金属钠或碱金属氢化物如氢化钠等去质子化,再于正庚烷、正己烷、苯、甲苯等溶剂中与(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯于70~100℃加热反应3~10小时,制备得到光学纯的苯环壬酯光学异构体。具体实施例方式下面用实施例具体说明本专利技术,这些实施例不应理解为在任何意义上对本专利技术构成限制。实施例1、(2R,5S)-2-特丁基-5-苯基-1,3-二噁烷-4-酮(IIa)的制备将R-扁桃酸20g(0.13mol)溶于200mL正戊烷中,加入特戊醛21.2mL(含量80%,0.16mol,购自Fluka公司),然后加入三氟甲磺酸0.5mL,安装分水器,回流6小时,以分水器除去水。冷却至室温,加入8%碳酸氢钠溶液100mL,减压蒸除正戊烷,过滤得到(2R,5S)-2-特丁基-5-苯基-1,3-二噁烷-4-酮(IIa),产量27.1g,熔点100-102℃,产率95%,元素分析,理论值%C70.89,H 7.32;实验值%C70.81,H7.39。1H-NMRδ(ppm,CDCl3),1.10(s,9H),5.25(s,1H),5.38(s,1H),7.47(m,5H)。实施例2、(2S,5R)-2-特丁基-5-苯基-1,3-二噁烷-4-酮(IIb)的制备参照实施例1的方法,以(S)-扁桃酸为原料,合成(2R,5R)-2-特丁基-5-苯基-1,3-二噁烷-4-酮(IIb),熔点100-102℃,产率97%,元素分析,理论值%C70.89,H7.32;实验值%C70.83 H7.30。1H-NMRδ(ppm,CDCl3),1.12(s,9H),5.23(s,1H),5.36(s,1H),7.49(m,5H)。实施例3、(2R,5R)-2-特丁基-5-苯基-5-(环戊基-1-羟基)-1,3-二噁烷-4-酮(IIIa)的制备将10g(45mmol)(2R,5S)-2-特丁基-5-苯基-1,3-二噁烷本文档来自技高网
...

【技术保护点】
制备2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3,3,1)壬]酯光学异构体Ⅰa和Ⅰb的方法,该方法包括使光学纯的(R)或(S)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸酯与9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3,3,1)壬]醇进行反应,***。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:仲伯华刘河韩翔宇刘克良谢剑炜
申请(专利权)人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
类型:发明
国别省市:11[中国|北京]

网友询问留言 已有1条评论
  • 来自[北京市联通] 2015年03月10日 00:06
    苯环(phenylring)是一个闭合的共轭体系,六个碳原子的π电子云分布是一样的。但当苯环上有一个取代基时,取代基会改变苯环的电子分布,使分子极化。诱导效应和共轭效应都能产生这种分子极化。不仅使苯环的电子云密度增加或降低,而且还决定了苯环上各个位次电子云密度分面情况。
    0
1
相关领域技术
  • 暂无相关专利