抗晕动症的盐酸苯环壬酯口腔崩解和/或口腔溶解固体制剂制造技术

用于抗晕动症的盐酸苯环壬酯口腔崩解和／或口腔溶解固体制剂，其中含有作为活性成分的盐酸苯环壬酯和赋形剂甲基丙烯酸聚合物或环糊精或其衍生物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及于口腔中可迅速崩解或溶解的盐酸苯环壬酯口腔崩解和/或口腔溶解固体新制剂，所述制剂可用于抗晕动症如晕车、晕船、晕机等。
技术介绍
盐酸苯环壬酯(化学名苯基环戊基羟基乙酸-N-甲基-3-氮杂双环[3，3，1]壬-9α酯盐酸盐)系中枢抗胆碱药，能通过血脑屏障进入脑内。在可逆性胆碱酯酶抑制剂引起的兔逆向转圈综合征和猫运动病样综合征两种动物运动病模型中显示预防晕动病作用。它能阻断乙酰胆碱对脑内毒蕈碱受体(M受体)和烟碱受体(N受体)的激动作用。在小鼠上它能拮抗胆碱酯酶抑制剂产生的内源性乙酰胆碱引起的惊厥，能拮抗M受体激动剂引起的震颤和N受体激动剂引起的惊厥，还能加强戊巴比妥钠的催眠作用。盐酸苯环壬酯有外周阻断乙酰胆碱对M受体的激动作用，如抑制回肠收缩，扩大瞳孔，抑制唾液腺分泌。大剂量还能增快心率及呼吸率。对呼吸深度和血压无明显影响，对外周N受体无明显拮抗作用。盐酸苯环壬酯经口服后吸收快，15分钟后在血中即可检出。1～1.5小时血药浓度达到高峰，4小时内血药浓度维持较高水平，生物半衰期约3.3小时。动物实验表明本品其可分布到身体各组织，以肝、肺、肾较多，无某一组织特别浓集现象。本品在大脑内达到峰时间最早。本品主要经肾由尿排泄，24小时由尿排出达88.6％，无蓄积作用。用于治疗晕车、晕船、晕机的盐酸苯环壬酯口服普通片已经上市，但服用该药时必须用水送服药。在缺水情况下或对于有吞咽困难的患者或儿童，依从性较差。在目前的药物制剂领域中，尽管有各种已知的用于口服的药物剂型存在，但对于容易被患者服用的剂型的开发尚不充分。例如，就常用作口服制剂的片剂和胶囊而言，许多吞咽能力较弱的老年和儿童患者就不愿服用这些固体制剂，抱怨药物难以吞咽或会卡在咽喉或食道，可咀嚼的片剂也不适合于咀嚼能力较弱的老人和儿童。就粉剂或颗粒剂而言，它们难以吞咽，因为它们易于留在口腔内，从而在口内产生不快的感觉。有时，老人会因粉剂而噎塞或由于颗粒剂嵌在假牙中而感觉疼痛或不适。另外，粉剂和颗粒剂需要在撕开各包装袋后使用，但老人或儿童往往难以撕开包装袋或会将一部分内容物洒落。而且，服用这些口服制剂需要饮水，在许多情况下，老人或儿童尤其需要服用大量的水，因为他们吞咽困难。但由于夜晚排尿等因素的困扰，只能适量饮水。另外，对需要在日常生活中持续服用口服制剂的患者而言，由于在某些情形下难以得到水，有时也会导致顺应性下降。糖浆等被认为是适合老人和儿童的理想剂型，但不能期望难以测定所需体积的老人和儿童会按正确的剂量使用这些制剂。另外，由于许多老年患者几乎不能靠自己把液剂送入口中，除了患者可要求护士予以帮助的情况之外，这种剂型并不总被认为是对老人和儿童适合的剂型。因此，开发可方便服用尤其是可方便老年人和儿童服用的实用的制剂正成为一种迫切需求，口腔速崩或口腔速溶片剂是满足这种需求的理想剂型，该制剂技术已成为当代医药高科技之一，具有广泛的应用前景。另外，盐酸苯环壬酯味道极苦，直接置于口腔中患者无法接受。
技术实现思路
本专利技术的目的是将抗晕动症药物盐酸苯环壬酯通过有效的掩味处理后制备出服用时无需用水的口腔速崩或口腔速溶制剂。在缺水情况下或对于有吞咽困难的老年人或儿童均可方便服药，从而可以增加患者的依从性。因此，本专利技术的一方面涉及用于抗晕动症的盐酸苯环壬酯口腔速崩和/或口腔速溶片剂，其包括盐酸苯环壬酯，掩味剂及一种或各种口服用药用辅料。本专利技术的另一个方面涉及用于抗晕动症的盐酸苯环壬酯口腔速崩和/或口腔速溶片剂的制备方法，其包括首先将盐酸苯环壬酯与掩味剂混合，然后将所得混合物或复合物与一种或多种口服药用辅料混合。本文所用的术语“口腔崩解和/或口腔溶解固体制剂”是指仅含在口中而不需用水就能充分崩解和被唾液溶解并有合适硬度的固体制剂。本文所用的术语“能充分崩解和溶解”是指该制剂于口腔内在约1-120秒内，较佳地在1-60秒内，更佳地在约1-30秒内崩解或溶解。术语“合适的硬度”是指该制剂具有不会在制备步骤和分发阶段破裂的足够硬度。根据本专利技术，本专利技术中所用术语“掩味剂”可以是制药领域用的各种口服用掩味剂，举例讲如甲基丙烯酸聚合物或环糊精或其衍生物，其中甲基丙烯酸聚合物选自优特奇E或优特奇EPO，环糊精或其衍生物选自β-环糊精或β-环糊精衍生物，优选β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、乙基环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精。根据本专利技术，本专利技术中所用术语“口服用药用辅料”可是制药领域中使用的任何口服用药用辅料，举例讲，如甘露醇，蔗糖，明胶，羟乙基纤维素，葡萄糖，碳酸氢钠，柠檬酸，糖精钠，阿斯巴甜，聚乙烯聚吡咯烷酮。根据本专利技术，盐酸苯环壬酯与甲基丙烯酸聚合物的重量比为1∶1-1∶20，优选1∶4-1∶10；盐酸苯环壬酯与环糊精或其衍生物的摩尔比的1∶1-1∶20，优选1∶3-1∶8。其中的活性成分盐酸苯环壬酯需经包衣或包合处理。活性成分含量按盐酸苯环壬酯计分别为0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg或3mg/每片。根据本专利技术，本制剂制剂中使用的辅料优选下面三种组合(a)甘露醇5-80％，蔗糖5-80％，明胶0.1-10％，羟乙基纤维素0.1-7.5％；或(b)葡萄糖10-50％，可压性山梨醇10-50％，甘露醇10-40％，蔗糖10-40％，碳酸氢钠5-20％，柠檬酸5-10％，糖精钠0.01-0.08％，阿斯巴甜0.01-0.08％；或(c)微晶纤维素10-40％，乳糖10-40％，甘露醇10-40％，聚乙烯聚吡咯烷酮2-8％，糖精钠0.01-0.08％，阿斯巴甜0.01-0.08％。上述抗晕动症的盐酸苯环壬酯口腔速崩和/或口腔速溶片剂可按以下方法制备把主药混悬于羟乙基纤维素水溶液中，形成溶液A，按辅料(a)中的配方，把明胶、甘露醇和蔗糖混合溶解，形成溶液B，把溶液A和溶液B混合，并加适量的水稀释，使其充分混匀，加入到模具中低温冻结，放入冻干机中抽真空，冰升华至物料完全干燥，压封、包装，为冻干片。或者，把主药和八种药用赋形剂按辅料(b)中的配方混合均匀，加入润湿剂或粘合剂制成软材，过筛，烘干，整粒，加入润滑剂后压片、包装，为压制片。或者，把主药和六种药用赋形剂按辅料(c)中的配方混合均匀，加入润滑剂后，直接压片，包装。本专利技术上下文中提及的“主药”是指盐酸苯环壬酯与掩味剂如优特奇E(Eudragit E)或优特奇EPO(Eudragit EPO)或环糊精或环糊精衍生物的混合物或复合物。所述的盐酸苯环壬酯与掩味剂混合包括(1)将盐酸苯环壬酯与β-环糊精，在一定的反应温度下，加水溶解，调节溶液pH值近中性，搅拌8-10小时，冷处静置24小时，过滤，或冷冻干燥；或(2)将500g盐酸苯环壬酯粉碎，过80目筛，使用沸腾床或流化床等设备包衣。包衣材料选用Eudragit E，用水配制成2-10％水分散体分散或用乙醇溶解，辅之以适量增塑剂和润滑剂。在物料温度25-50℃、雾化压力2.0-3.0bar、进液速率5-30ml/min的条件下包衣，包衣增重30-100％；或(3)选用在中性或偏碱性不溶，而在酸性水溶液中溶解的药用高分子材料，用适当有机溶剂如乙醇溶解，将主药加入并溶解，真空干燥或冷冻干燥使之固化，或直接作为药用粘合剂，即可。相对现有技术，本专利技术具有如下优点用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于抗晕动症的盐酸苯环壬酯口腔崩解和/或口腔溶解固体制剂，其中含有作为活性成分的盐酸苯环壬酯和赋形剂甲基丙烯酸聚合物或环糊精或其衍生物。2.权利要求1所述的制剂，其中甲基丙烯酸聚合物选自优特奇E或优特奇EPO，环糊精或其衍生物选自β-环糊精或β-环糊精衍生物。3.按权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于所述的盐酸苯环壬酯与甲基丙烯酸聚合物的重量比为1∶1-1∶20。4.权利要求3的制剂，其中所述的盐酸苯环壬酯与甲基丙烯酸聚合物的重量比为1∶4-1∶10。5.按权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于所述的盐酸苯环壬...

【专利技术属性】
技术研发人员：高春生，单利，梅兴国，乔建忠，张振清，崔光华，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：