制备四取代咪唑衍生物及其新型晶体结构的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备式（Ⅰ）的四取代咪唑衍生物的方法，式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］在以下说明书中定义。本发明专利技术还涉及一种制备式（Ⅱ）的化合物和式（Ⅱ）的化合物的新型晶体结构的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备通式(I)的四取代咪唑衍生物的方法 其中R1、R2、R3和R4在以下的说明书中定义。本专利技术还涉及一种制备式(II)的化合物 及式(II)的化合物的新型晶体结构的方法
技术介绍
本专利技术涉及一种制备由式(I)所代表的四取代咪唑衍生物的方法 其中R1、R2、R3和R4在以下说明书中定义。式(I)的化合物在纳摩尔范围内抑制p38的体外活性。此外，所述化合物在纳摩尔范围内抑制肿瘤坏疽因子α(TNF-α)和IL-β的体外分泌。动物模型表明证实了对LPS诱导TNF-α的抑制作用，以及对风湿性关节炎的抑制作用。式(I)的化合物可用于治疗各种与细胞分裂有关的疾病，包括风湿性关节炎、肠炎、脓毒性休克、骨质疏松症、骨关节炎、神经痛、HIV复制、HIV痴呆、病毒性心肌炎、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、牙周炎、再狭窄、斑秃、HIV感染或AIDS中的T-细胞衰竭、牛皮癣、急性胰腺炎、异体移植排斥、肺部过敏性炎症、动脉硬化症、多发性硬化症、恶病质、早老性痴呆、中风、克罗恩氏病、局部贫血、充血性心力衰竭、肺部纤维化、肝炎、成胶质细胞瘤、格-巴二氏综合症和系统性红斑狼疮。(1999年10月12日批准的美国专利号5,965,583)本专利技术涉及一种制备式(I)的化合物的有效方法。另一方面，本专利技术涉及一种制备式(II)化合物的方法。 式(II)的化合物为p38激酶的口服有效抑制剂。p38激酶抑制剂用以抑制TNF-α从单核细胞释放出来，且将用以抑制由此促炎介体引起的信号转导。因此p38激酶抑制剂可用于治疗各种炎症和自体免疫的疾病，例如风湿性关节炎、脓毒病、肠炎、急性呼吸道疾病、恶病质以及骨消溶(骨质疏松症和骨关节炎)。本专利技术还涉及式(II)化合物的新型晶体结构，更具体地讲指A型和B型。在1997年10月23日授权的美国专利号5,670,527(Adams，J.L.等，Smithkline Beecham Corp.Assignee)和1996年7月18日公开的PCT申请WO 96/21452(Adams，J.L.等，Smithkline Beecham Corporation)中公开了一种吡啶基咪唑化合物的合成方法。美国专利号5,965,583(1999年10月12日授权)(所述专利通过引用结合到本文中来)公开了一种制备式(I)化合物的方法。此方法需要对中间体进行色谱分离，使得其不合适于大规模生产。因此需要一种能达到大规模生产需求且纯度和产率可接受的方法。
技术实现思路
本专利技术涉及一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法 其中R1选自苯基、取代苯基(其中所述取代基选自C1-C5烷基、卤素或三氟甲基)、以及杂芳基(其中所述杂芳基含5-6个环原子)；R2选自苯基、取代苯基(其中所述取代基选自C1-C5烷基、卤素或三氟甲基)、以及杂芳基(其中所述杂芳基含5-6个环原子，且任选为C1-C4烷基所取代)；R3选自氢、芳基C1-C5烷基、取代芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基独立选自一个或多个C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、氨基、C1-C5烷氨基或二(C1-C5烷基)氨基)、邻苯二甲酰亚氨基C1-C5烷基、琥珀酰亚氨基C1-C5烷基、C1-C5烷基羰基C1-C5烷基、芳氧羰基C1-C5烷基、以及杂芳基C1-C5烷基(其中所述杂芳基含5-6个环原子)；R4为 其中p为0到9的整数；x选自氢、羟基、乙烯基、取代乙烯基(其中一个或多个取代基选自氟或氯)、乙炔基、取代乙炔基(其中所述取代基选自氟或氯)、C1-C5烷基、取代的C1-C5烷基(其中所述烷基取代基选自一个或多个C1-C5烷氧基、三卤烷基、邻苯甲酸甲酰氨基或氨基)、C3-C7环烷基、C1-C5烷氧基、取代C1-C5烷氧基(其中所述烷基取代基选自邻苯二甲酰亚氨基或氨基)、邻苯二甲酰亚胺氧基(phthalimidooxy)、苯氧基、取代的苯氧基(其中所述苯基取代基选自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、苯基、取代的苯基(其中所述苯基取代基选自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、芳基C1-C5烷基、取代的芳基C1-C5烷基(其中所述芳基取代基选自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、芳羟基C1-C5烷氨基、C1-C5烷氨基、二(C1-C5烷基)氨基、腈、肟、苄氧基亚氨基、C1-C5烷氧基氨基、邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、C1-C5烷基羰基氧基、苯基羰基氧基、取代的苯基羰基氧基(其中所述苯基取代基选自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、苯基C1-C5烷基羰基氧基(其中所述苯基取代基选自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、二(C1-C5烷基)氨基羰基氧基、C1-C5烷氧基羰基氧基、取代C1-C5烷氧基羰基氧基(其中所述烷基取代基选自甲基、乙基、异丙基和己基)、苯氧基羰基氧基、取代的苯氧基羰基氧基(其中所述苯基取代基选自C1-C5烷基、氟、氯或C1-C5烷氧基)、C1-C5烷硫基、取代的C1-C5烷硫基(其中所述烷基取代基选自羟基和邻苯二甲酰亚氨基)、C1-C5烷基磺酰基、苯基磺酰基和取代的苯基磺酰基(其中所述苯基取代基选自氟、氯、C1-C5烷氧基或三氟甲基)；所述方法包括 将式(III)的醛反应得到对应的式(IV)化合物，其中L1和L2独立选自C1-C4烷基和C1-C4芳烷基；或者L1与L2一起选自-CH2-CH2-(任选为一个到四个C1-C3烷基所取代)，以及-CH2-CH2-CH2-(任选为一个到六个C1-C3烷基所取代)； 在一独立的反应器中，将式(V)的醛与双(三甲基甲硅烷基)氨基的碱金属盐反应，得到对应的式(VI)的三甲基甲硅烷基取代的亚胺； 将式(IV)的化合物与烷基锂反应得到对应的式(VII)的锂中间体；将式(VII)的锂中间体与式(VI)的三甲基甲硅烷基取代的亚胺反应，得到对应的式(VIII)的化合物； 在一独立的容器中，将式(IX)的取代胺与N，N’-羰基二咪唑反应，得到对应的式(X)的化合物； 将式(VIII)的化合物与式(X)的化合物反应，得到对应的式(XI)的化合物； 在pH小于大约7的酸性环境下，将式(XI)的化合物环化得到对应的式(XII)的化合物； 将式(XII)的化合物与POBr3、PBr3或PBr3和Br2的混合物反应，得到对应的式(XIII)的化合物； 通过与式(XIV)的化合物反应而将式(XIII)的化合物上的溴置换，得到对应的式(I)的化合物。另一方面，本专利技术涉及一种制备式(II)的化合物的方法。还有一方面，本专利技术涉及式(XI)和式(XII)的中间体，以及制备所述中间体的方法。还有另一方面，本专利技术是制备式(XIII)的中间体化合物的方法。还有一方面，本专利技术涉及式(II)的化合物的新型晶体结构，其中所述晶型在此称为A型和B型，它们可通过其各自的X-射线粉末衍射图表征。专利技术详述本文所用的术语“烷基”不管单独使用或作为取代基的一个部分使用均包括线形、支化或环状烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。除非另有指定，否则本文所用的“烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅺ）的化合物：＊＊＊（Ⅺ）其中Ｒ↑［１］选自苯基、取代苯基（其中所述取代基选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、卤素或三氟甲基）以及杂芳基，其中所述杂芳基含５－６个环原子；Ｒ↑［２］选自苯基、取代苯基（ 其中所述取代基选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、卤素或三氟甲基）以及杂芳基，其中所述杂芳基含５－６个环原子且任选为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基所取代；Ｒ↑［３］选自氢、芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、取代芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基（ 其中所述芳基取代基独立选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氧基、卤素、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氨基或二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）氨基中的一个或多个）、邻苯二甲酰亚氨基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、琥珀酰亚氨基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基羰基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、芳氧羰基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基以及杂芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，其中所述杂芳基含５－６个环原子；和Ｌ↑［１］和Ｌ↑［２］独立选自Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［４］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］芳烷基；或者Ｌ↑［１］与Ｌ↑［２］一起选自－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－（任选被一个到四个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基取代）以及－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－（任选被一个到六个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基取代）。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：H钟，S杜伯克，S米勒，A罗斯勒，TW舒尔茨，DJ科里，T奥藤，DG瓦尔克，A阿布德尔梅吉，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]