宋果灵衍生物及其药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术公开了宋果灵衍生物及其药物组合物和用途，宋果灵衍生物(1‑17)或其药学上可接受的盐或溶剂化合物如下式所示：

Song Guoling Derivatives and Their Pharmaceutical Compositions and Applications

The invention discloses Songguoling derivatives and their pharmaceutical compositions and uses. Songguoling derivatives (1 17) or pharmaceutically acceptable salts or solvent compounds are as follows:

【技术实现步骤摘要】
宋果灵衍生物及其药物组合物和用途
本专利技术属于药物
，具体地说，涉及宋果灵衍生物及其药物组合物，以及在制备治疗II型糖尿病、肥胖、心血管疾病和精神疾病药物、或B型G蛋白偶联受体拮抗剂药物中的用途。
技术介绍
G蛋白偶联受体(GPCRs)是膜受体中最大的家族，在人类基因组中约有800个被分类标注的GPCRs。其中包括许多不同的信号转导受体。GPCRs能结合细胞周围的化学物质，并激活一系列信号通路，引起细胞内部状态的改变。GPCRs参与调节许多的人体功能，例如视觉、嗅觉、味觉、行为、免疫和神经系统。GPCRs是药物的主要靶标之一，约40％-50％的药物通过与GPCRs结合而发挥药效。因此，GPCRs被认为在新的治疗药物中具有广泛的潜在应用。B型G蛋白偶联受体，又称类分泌G蛋白偶联受体，是结合生理上重要的肽激素来传递下游细胞信号的肽受体。在结构上，B型G蛋白偶联受体是由120-160个残基的胞外N端结构域(ECD)和310-420个残基的7个跨膜结构域(TMD)所组成。B型G蛋白偶联受体是治疗多种人类疾病的重要药物靶点，包括II型糖尿病、肥胖、心血管疾病和精神疾病，但是针对该类G蛋白偶联受体的小分子药物在市场上仍未出现。II型糖尿病，又称成人发病型糖尿病或非胰岛素依赖糖尿病，约占患糖尿病总人数的90％，是严重危害人类健康的疾病之一。与1型糖尿病患者不同的是，II型糖尿病患者所产生的胰岛素功能并非完全丧失，而是因胰岛素敏感性下降或是胰岛素抵抗而导致体内胰岛素含量总体处于相对缺乏的状态，因此需要通过外界干预来刺激胰岛素分泌或者直接注射胰岛素。其发病机制为肝糖原分泌过剩、胰岛素抵抗和胰岛β细胞的功能性障碍。近几年来，II型糖尿病的发病率和死亡率均居高不下，已形成了国际医药界的一个热点与难点问题。目前主要的治疗方法主要是在调节糖代谢的通路从而刺激胰岛素的分泌，从而降低患者血糖。现在主流的降糖药物有促胰岛素分泌剂(格列本脲、瑞格列奈等)、二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖等)等，但是这些药物只能对症治疗，仍缺乏治疗II型糖尿病的药物。综上所述，治疗II型糖尿病药物有非常大的市场需求，但是现在临床应用治疗II型糖尿病的药物仅能对症治疗无法对因治疗，因此开发出临床效率高且毒副作用较小的新一代治疗II型糖尿病的药物将具有很强的市场竞争力和市场前景。现有技术中没有宋果灵衍生物(1-17)作为有效成分的药物组合物的报道，也没有其作为B型G蛋白偶联受体抑制剂在药物组合物应用及在制备治疗II型糖尿病、肥胖、心血管疾病和精神疾病等疾病的药物中的报道。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供宋果灵衍生物(1-17)。本专利技术的另一目的在于提供包括上述宋果灵衍生物(1-17)作为活性成分的药物组合物。本专利技术的再一目的还在于提供上述宋果灵衍生物(1-17)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物或者上述药物组合物在制备治疗II型糖尿病、肥胖、心血管疾病和精神疾病药物、或B型G蛋白偶联受体抑制剂药物中的用途。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：第一方面，式(Ⅰ)宋果灵式(II)所示的衍生物(1-17)，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：其中，所述宋果灵衍生物(12)如式(IIb)所示，所述宋果灵衍生物(1-11、13-17)如(IIa)所示，其R1、R2和R3分别如下表所示：进一步，所述药学上可接受的盐包括：所述宋果灵衍生物(1-17)的有机盐和无机盐；其中，所述无机盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐；所述有机酸盐包括但不限于乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐；或还包括所述宋果灵衍生物(1-17)的己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐；或还包括所述宋果灵衍生物(1-17)的碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4的盐；其中，碱金属或碱土金属包括钠、锂、钾、钙、镁；或还包括所述宋果灵衍生物(1-17)的卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。第三方面，药物组合物，其包括上述宋果灵衍生物(1-17)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物作为活性成分，以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。进一步，所述药物组合物中，上述宋果灵衍生物(1-17)或其药学上可接受的盐或溶剂化合物作为活性成分的含量为0.1％-99％。更进一步，所述药物组合物中，上述宋果灵衍生物(1-17)或其药学上可接受的盐或溶剂化合物作为活性成分的含量为0.5％-90％。第四方面，上述宋果灵衍生物(1-17)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物或者上述药物组合物在制备(ⅰ)治疗II型糖尿病、肥胖、心血管疾病和精神疾病药物，或(ⅱ)B型G蛋白偶联受体拮抗剂药物中的用途。进一步，所述用途通过上述宋果灵衍生物(1-17)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物抑制B型G蛋白偶联受体实现。进一步，所述药物的剂型为粉剂、片剂、口服液或胶囊，可经注射(静注、肌注)和/或口服形式按单位体重服用量给药。更进一步，上述宋果灵衍生物(1-17)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，或上述药物组合物均可直接使用。与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：针对现在临床治疗II型糖尿病药物仅能对症治疗无法对因治疗的问题，本专利技术的宋果灵衍生物(1-17)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物或者上述药物组合物可以作为有效成分用于制备临床效率高且毒副作用较小的治疗II型糖尿病药物或B型G蛋白偶联受体抑制剂药物。为II型糖尿病、肥胖、心血管疾病和精神疾病的治疗提供新方法。具体实施方式为了更好地理解本专利技术的实质，下面将用本专利技术的试验例来说明本专利技术宋果灵及其衍生物I和II(1-17)的药理作用结果，但不以此试验例来限定本专利技术。试验：宋果灵及其衍生物I和II(1-17)对B型G蛋白偶联受体的抑制作用1、材料和方法1.1材料：宋果灵及其衍生物I和II(1-17)；二甲亚砜(DMSO)(国药集团化学试剂有限公司)；蒸馏水(自制)；G蛋白偶联受体酶联免疫吸附试剂盒(上海抚生实业有限公司，其中包括：标准品、样品稀释液、标准品稀释液、酶标试剂、30倍浓缩洗脱液、显色剂A、显色剂B、终止液、嵌有B型G蛋白偶联受体固相抗体的96孔酶标板、封板膜等)。1.2仪器：酶标仪(SH-1000)；恒温培养箱(LRH-150)等。1.3实验过程：分别称取1mg宋果灵及其衍生物I和II(1-17)于1ml离心管中，加入300μLDMSO使其完全溶解，并用蒸馏水稀释至1ml，得1mg/mL原液。将原液用样品稀释液依次稀释至10μg/mL、0.1μg/mL、1ng/mL和10ng/L本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ⅰ)宋果灵式(II)所示的衍生物(1‑17)，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)宋果灵式(II)所示的衍生物(1-17)，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：其中，所述宋果灵衍生物(12)如式(IIb)所示，所述宋果灵衍生物(1-11、13-17)如(IIa)所示，其R1、R2和R3分别如下：2.根据权利要求1所述的宋果灵衍生物(1-17)、或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括：所述宋果灵衍生物(1-17)的有机盐和无机盐；其中，所述无机盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐；所述有机酸盐包括但不限于乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐；或还包括所述宋果灵衍生物(1-17)的己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐；或还包括所述宋果灵衍生物(1-17)的碱金属、碱土金属、铵和N+(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭锐华，王江茗，乔武，吴文惠，
申请(专利权)人：上海海洋大学，
类型：发明
国别省市：上海,31