提高药物抗肿瘤活性的方法技术

本发明专利技术涉及提高药物抗肿瘤活性的方法。具体地说，一方面提供了以下式(I)化合物或其药用盐，其中各取代基如说明书所述。还提供了制备该化合物的方法，通过将化合物制备成脂质组合物从而提高抗肿瘤药物的抗肿瘤活性的方法，以及包含此类化合物的脂质组合物。本发明专利技术方法可以有效地提高药物的抗肿瘤活性。

Methods to improve the antitumor activity of drugs

【技术实现步骤摘要】
提高药物抗肿瘤活性的方法
本专利技术属于医药化学领域，涉及提高药物例如吉西他滨抗肿瘤活性的方法，尤其是涉及一组具有抗肿瘤活性的吉西他滨酯化物及其脂质组合物、制备方法，以及在抗肿瘤方面的应用。
技术介绍
吉西他滨，英文名gemcitabine，中文化学名：4-氨基-1-(3,3-二氟-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮)，英文化学名：2′-deoxy-2′,2′-difluorocytidine，分子式：C9H11F2N3O4，是一种新型氟代核苷类似物，吉西他滨的化学结构如以下式(J)所示：吉西他滨本身并无药理活性，进入人体内后经脱氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢为相应的单磷酸酯、双磷酸酯和三磷酸酯而发挥药效。吉西他滨可用于治疗多种实体瘤(例如，非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等)，临床用其盐酸盐，但目前仅限于静脉给药治疗胰腺癌和非小细胞肺癌。该疗法的患者依从性差并存在若干不良反应，典型的不良反应包括，①血液系统：有骨髓抑制作用，可出现贫血、白细胞降低和血小板减少。②胃肠道；约2/3的患者出现肝脏转氨酶异常，多为轻度、非进行性损害；约1/3的患者出现恶心和呕吐反应，20％的患者需要药物治疗。③肾脏：约1/2的患者出现轻度蛋白尿和血尿，有部分病例出现不明原因的肾衰。④过敏：约25％的患者出现皮诊，10％的患者出现瘙痒，少于1％患者可发生支气管痉挛。⑤其他：约20％的患者有类似于流感的表现；水肿/周围性水肿的发生率约30％；脱发、嗜睡、腹泻、口腔毒性及便秘发生率则分别为13％，10％，8％，7％和6％。这些不良反应将严重影响吉西他滨临床用药的效益/风险比。此外，本品在静注后可广泛分布于各组织，能被胞苷脱氨酶在肝脏、肾、血液和其他组织中快速代谢，故血浆半衰期短(t1/2：8-17min)，需多次给药(GangWang，等.J.Med.Chem.2017,60,2552；TangLi，等.DRUGDEVELOPMENTANDINDUSTRIALPHARMACY，2017，43：2016)。现有技术仍然期待有新的方法并且预期具有某种或某些更优异效果来治疗肿瘤，例如期待有更加优良的抗肿瘤活性的药物应用于临床。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供新的方法并且预期具有某种或某些更优异效果来治疗肿瘤，例如提供具有更加优良的抗肿瘤活性的药物应用于临床。本专利技术人出人意料地发现，具有本专利技术结构的化合物呈现优异的抗肿瘤活性。为此，本专利技术第一方面提供了以下式(I)化合物：或其药用盐；其中：R1和R2相同或不同，各自代表C6-22直链或支链的饱和烷基或不饱和烯基，其中碳链中的1个或2个CH2任选地被O替代。根据本专利技术第一方面的化合物，其中R1和R2相同或不同，各自代表C8-22直链或支链的饱和烷基或不饱和烯基，其中碳链中的1个或2个CH2任选地被O替代。根据本专利技术第一方面的化合物，其中R1和R2相同或不同，各自代表C10-22直链或支链的饱和烷基或不饱和烯基，其中碳链中的1个或2个CH2任选地被O替代。根据本专利技术第一方面的化合物或者本专利技术其它任一方面提及的，其中所述药用盐是与无机酸或者与有机酸形成的盐。根据本专利技术第一方面的化合物或者本专利技术其它任一方面提及的，其中所述无机酸选自：盐酸、硫酸、磷酸。尤其优选的药用盐为盐酸盐。根据本专利技术第一方面的化合物或者本专利技术其它任一方面提及的，其中所述有机酸选自：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、氨基酸(例如丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸)、磺酸(例如甲磺酸、对甲苯磺酸)。根据本专利技术第一方面的化合物，其也可以溶剂化物(如水合物)的形式存在，因此，这些溶剂化物(如水合物)也包括在本专利技术的化合物之内。根据本专利技术第一方面的化合物，其为选自下列的化合物1～化合物12：化合物1：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’,5’-二正癸酸酯，化合物2：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’,5’-二月桂酸酯，化合物3：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’,5’-二肉豆蔻酸酯，化合物4：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’,5’-二棕榈酸酯，化合物5：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’,5’-二反油酸酯，化合物6：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’,5’-二正十六烷氧丙基醚，化合物7：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’,5’-二正十八烷氧乙基醚，化合物8：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’-月桂酸酯-5’-肉豆蔻酸酯，化合物9：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’-肉豆蔻酸酯-5’-月桂酸酯，化合物10：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’-正十四烷氧乙基醚-5’-正十六烷氧乙基醚，化合物11：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’-正十六烷氧丙基醚-5’-正十四烷氧乙基醚，化合物12：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’-正十六烷氧丙基醚-5’-肉豆蔻酸酯，或其药用盐。进一步的，本专利技术第二方面提供了制备式(I)化合物或其药用盐的方法。根据本专利技术第二方面的方法，当式(I)化合物中的R1和R2相同时，该方法如反应路线1所示。反应路线1：在反应路线1中，R如本文对R1和/或R2定义的，例如代表C6-22直链或支链的饱和烷基或不饱和烯基，其中碳链中的1个或2个CH2任选地被O替代。具体地说，该制备方法包括如下步骤：1)使化合物II(国内市售途径获得)溶于非极性溶剂(例如，二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环)，在适量有机碱[例如，三乙胺、N,N-二甲基吡啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)]存在下，与1～6倍当量的Boc2O在室温～50℃温度下搅拌反应3～15小时，得到氨基保护的式(III)化合物；2)使式(III)化合物溶于质子性溶剂(例如，水、醇或醇-水混合溶剂，例如甲醇)，加入1～2倍当量的无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠)，在0℃～室温下搅拌反应3～10小时，得到去羟基保护基的式(IV)化合物；3)使式(IV)化合物溶于非极性溶剂[例如，二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环]，在适量有机碱(例如，三乙胺、N,N-二甲基吡啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP))存在下，与1～4倍当量的式(V)化合物(国内市售途径获得)于0℃～室温下搅拌反应4～15小时，得到式(VI)化合物；4)使式(VI)化合物溶于非极性溶剂(例如，二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环)，加入1～2倍当量的酸[例如，三氟乙酸(TFA)、盐酸]，于0℃～室温下搅拌反应0.5～5小时，即得到式(I’)化合物，其为R1和R2相同的式(I)化合物。根据本专利技术第二方面的方法，当式(I)化合物中的R1和R2不同时，该方法如反应路线2所示。反应路线2：在反应路线2中，R1和R2如本文定义的。具体地说，该制备方法包括如下步骤：1)使式(IV)化合物溶于偶极溶剂[例如，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜]，在适量有机碱(例如，三乙胺、N,N-二甲基吡啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP))存在下，与1～2倍当量的叔丁本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以下式(I)化合物：

【技术特征摘要】
1.以下式(I)化合物：或其药用盐；其中：R1和R2相同或不同，各自代表C6-22直链或支链的饱和烷基或不饱和烯基，其中碳链中的1个或2个CH2任选地被O替代。2.根据权利要求1的化合物，其特征在于：R1和R2相同或不同，各自代表C8-22直链或支链的饱和烷基或不饱和烯基，其中碳链中的1个或2个CH2任选地被O替代；或者R1和R2相同或不同，各自代表C10-22直链或支链的饱和烷基或不饱和烯基，其中碳链中的1个或2个CH2任选地被O替代。3.根据权利要求1的化合物，其特征在于：所述药用盐是与无机酸或者与有机酸形成的盐；所述无机酸选自：盐酸、硫酸、磷酸；所述有机酸选自：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、氨基酸(例如丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸)、磺酸(例如甲磺酸、对甲苯磺酸)。4.根据权利要求1的化合物，其为选自下列的化合物1～化合物12：化合物1：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’,5’-二正癸酸酯，化合物2：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’,5’-二月桂酸酯，化合物3：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’,5’-二肉豆蔻酸酯，化合物4：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’,5’-二棕榈酸酯，化合物5：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’,5’-二反油酸酯，化合物6：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’,5’-二正十六烷氧丙基醚，化合物7：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’,5’-二正十八烷氧乙基醚，化合物8：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’-月桂酸酯-5’-肉豆蔻酸酯，化合物9：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’-肉豆蔻酸酯-5’-月桂酸酯，化合物10：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’-正十四烷氧乙基醚-5’-正十六烷氧乙基醚，化合物11：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’-正十六烷氧丙基醚-5’-正十四烷氧乙基醚，化合物12：2’,2’-二氟-2’-脱氧胞嘧啶核苷-3’-正十六烷氧丙基醚-5’-肉豆蔻酸酯，或其药用盐。5.制备权利要求1～4任一项所述式(I)化合物或其药用盐的方法，其特征在于，当式(I)化合物中的R1和R2相同时，该方法如反应路线1所示，反应路线1：该制备方法包括如下步骤：1)使化合物II(国内市售途径获得)溶于非极性溶剂(例如，二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环)，在适量有机碱[例如，三乙胺、N,N-二甲基吡啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)]存在下，与1～6倍当量的Boc2O在室温～50℃温度下搅拌反应3～15小时，得到氨基保护的式(III)化合物；2)使式(III)化合物溶于质子性溶剂(例如，水、醇或醇-水混合溶剂，例如甲醇)，加入1～2倍当量的无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠)，在0℃～室温下搅拌反应3～10小时，得到去羟基保护基的式(IV)化合物；3)使式(IV)化合物溶于非极性溶剂[例如，二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环]，在适量有机碱(例如，三乙胺、N,N-二甲基吡啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP))存在下，与1～4倍当量的式(V)化合物(国内市售途径获得)于0℃～室温下搅拌反应4～15小时，得到式(VI)化合物；4)使式(VI)化合物溶于非极性溶剂(例如，二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环)，加入1～2倍当量的酸[例如，三氟乙酸(TFA)、盐酸]，于0℃～室温下搅拌反应0.5～5小时，即得到式(I’)化合物，其为R1和R2相同的式(I)化合物；或者，当式(I)化合物中的R1和R2不同时，该方法如反应路线2所示，反应路线2：该制备方法包括如下步骤：1)使式(IV)化合物溶于偶极溶剂[例如，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜]，在适量有机碱(例如，三乙胺、N,N-二甲基吡啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP))存在下，与1～2倍当量的叔丁基二苯基氯硅烷(可缩写为TBDPSCl)于0℃～室温下搅拌反应8～15小时，得到糖环5/-位羟基选择性保护的式(VII)化合物；2)使式(VII)化合物与式(V)化合物(可缩写为R1COCl)发生酯化反应，得到式(VIII)化合物；3)使式(VIII)化合物溶于非极性溶剂(例如，二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、四氢呋喃...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏桂民，刘明亮，罗芳，汪阿鹏，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11