2’-氟-4’-取代核苷类似物I的晶型A及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了2’‑氟‑4’‑取代核苷类似物I的一种新晶型A，属药物化学领域，其具有如下结构：

Crystal A of 2'-fluoro-4'-substituted nucleoside analogue I and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
2’-氟-4’-取代核苷类似物I的晶型A及其制备方法和应用
本专利技术涉及2’-氟-4’-取代核苷类似物I，尤其涉及其新晶型及其制备方法和应用，属药物化学领域。
技术介绍
某些核苷类似物具有显著的抗病毒活性，尤其具有显著的抗艾滋病病毒(HIV)、乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)的活性，在临床上用于治疗病毒感染疾病。除了抗病毒活性，某些核苷还具有抗癌活性。目前这些药物均存在一定的不足，一方面是药效有限，另一方面是长期服用有严重的毒副作用，并且会产生耐药性。因此，新型核苷类似物的设计和合成依然是发现新型抗病毒药物的一个重要研究方向。为了发现更有效的核苷类抗病毒药物，人们对核苷进行了各种各样的修饰，其中含有氟的核苷类似物即为其中重要的一类(Clark，J.PCTPatentAppl.，WO2005003174；Ismaili，H.M.A.PCTPatentAppl.，WO0160315A22001)。专利技术人前期获得的授权专利CN2007101375480报道了系列“2’-氟-4’-取代核苷类似物”，具有较好的抗病毒活性。众所周知，同一种药物，晶型不同，其溶解度、生物利用度也可能会存在差异，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。尤其是2’-氟-4’-取代核苷类似物I的抗HIV的活性非常高，临床上成人用药剂量仅1-3毫克，而发现和使用其性能稳定、容易与辅料混合均匀的晶型，才能有效地保证药片的质量，进而保证临床用药效果。因此，需要研究2’-氟-4’-取代核苷类似物I的晶型，有利于其在药物加工和药物组合物中使用。2’-氟-4’-取代核苷类似物I的晶型目前未见报道。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供2’-氟-4’-取代核苷类似物I的新晶型A；本专利技术的另一目的在于提供该类化合物新晶型A的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供化合物I晶型A在制备抗病毒药物中的应用，尤其是在制备抗艾滋病药物中的应用。本专利技术的另一个目的是提供化合物I晶型A在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是在制备抗肺癌、胃癌、肠癌或淋巴癌药物、抗非霍奇金淋巴癌和抗白血病药物中的应用。为实现本专利技术目的，技术方案如下实现：本专利技术2’-氟-4’-取代核苷类似物I，具有如下结构：采用一元、二元、降温、溶析(正反)、扩散等方法进行系统的晶型筛选，分析结果显示该化合物存在两种晶型，分别是晶型A和无定型晶型B。分别对晶型A和晶型B进行了高温、高湿和光照稳定性评价，评价结果显示晶型B在高湿度和高温条件下十天内可以逐渐转化为晶型A，晶型A则在同样条件下稳定。这些实验条件如下：高温条件为60摄氏度五天和十天；高湿条件为40摄氏度75％湿度五天和十天；光照条件为4500lux五天和十天。化合物I在甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等溶剂中用旋转蒸发器除去溶剂得到固体，为片状的无定型B物质。片状无定型B固体具有明显的静电，容易吸附在容器壁上。在40℃/75％湿度保存10天后，80-90％的无定型B性状的固体化合物I逐步转化为稳定的晶型A结晶。晶型A的化合物的性状为松散的固体物质。由于化合物I用于治疗艾滋病的成人每天剂量仅1-3毫克，每片含药量极低，与辅料混合的均匀度对保证药物的抗HIV病毒的作用非常关键。片状的无定型B固体性状的化合物I不容易与辅料混合均匀(见表1)，影响药效的可控性。而化合物I的晶型A较无定型晶型B稳定，与辅料容易混合均匀，有利于药品质量控制和保证药效。表1.无定型B和晶型A性状的化合物I在药片内的含量分布*设计每片平均含1毫克化合物I和149毫克辅料，每片总重量150毫克。单晶研究结果显示，化合物I的晶型A为单斜晶系，空间群为P21。单晶结构如下：Table1.化合物I的单晶A的表征数据.在进一步的研究中，本专利技术人发现化合物I对多类癌症有显著的抑制作用，其抗癌活性和抗淋巴癌的作用在动物模型上也得到了验证。实验证明化合物I对其有显著抑制作用的癌症包括B-细胞非霍奇金淋巴瘤、肺癌和白血病等，尤其对非霍奇金淋巴瘤有显著的抑制作用。本专利技术有益效果在于，所述2’-氟-4’-取代-核苷类似物I含氟基团和叠氮等特殊结构弥补目前D-和L-核苷类似物毒副作用大、活性较小的不足，应用于制备抗HBV或抗HCV或抗HIV病毒药物和抗肿瘤药物，尤其是淋巴癌和非霍奇金淋巴癌药物，具有较好的应用价值。由于其晶型A稳定性良好，无静电产生，容易与辅料混合均匀，有利于药物制剂的制备。利用化合物I晶型A与辅料混合，使其在药片内的均匀度明显提高，有利于药品的质量控制、减少耐药性的产生，进而保证药效。因此，本专利技术化合物I的晶型A可以用于制备抗病毒药，尤其是用于制备抗艾滋病药物。本专利技术化合物I的晶型A还可以用于制备抗癌药，尤其是用于制备抗B-细胞非霍奇金淋巴癌、肺癌和白血病等癌症药物。附图说明图1为本专利技术化合物I晶型A的DSC和TGA图谱。图2为本专利技术化合物I晶型A的CuKα-XRPD图谱。图3为本专利技术化合物I晶型A在高温下稳定性对比CuKα-XRPD图谱：1为化合物I晶型A的CuKα-XRPD图谱，2为高温60℃下五天后测得的本专利技术化合物I晶型A的CuKα-XRPD图谱，3为高温60℃下十天后测得的本专利技术化合物I晶型A的CuKα-XRPD图谱。图4为本专利技术化合物I晶型A在高湿条件下稳定性对比XRPD图谱：1为化合物I晶型A的CuKα-XRPD图谱，2为高温40℃下、75％湿度，十天后测得的本专利技术化合物I晶型A的CuKα-XRPD图谱，3为高温40℃下、75％湿度，五天后测得的本专利技术化合物I晶型A的CuKα-XRPD图谱。图5为本专利技术化合物I晶型A在光照条件下稳定性对比XRD图谱：1为化合物I晶型A的CuKα-XRPD图谱，2为4500lux十天后测得的本专利技术化合物I晶型A的CuKα-XRPD图谱，3为4500lux五天后测得的本专利技术化合物I晶型A的CuKα-XRPD图谱。图6为本专利技术化合物I晶型B在高温下稳定性对比CuKα-XRPD图谱：1为化合物I晶型B的CuKα-XRPD图谱，2为高温60℃下十天后测得的本专利技术化合物I晶型B的CuKα-XRPD图谱，3为高温60℃下五天后测得的本专利技术化合物I晶型B的CuKα-XRPD图谱。图7为本专利技术化合物I晶型B在高湿下稳定性对比CuKα-XRPD图谱：1为化合物I晶型B的CuKα-XRPD图谱，2为高温40℃下、75％湿度，十天后测得的本专利技术化合物I晶型B的CuKα-XRPD图谱，3为高温40℃下、75％湿度，五天后测得的本专利技术化合物I晶型B的CuKα-XRPD图谱。图8为本专利技术化合物I晶型B在光照条件下稳定性对比CuKα-XRPD图谱：1为化合物I晶型B的CuKα-XRPD图谱，2为4500lux十天后测得的本专利技术化合物I晶型B的CuKα-XRPD图谱，3为4500lux五天后测得的本专利技术化合物I晶型B的CuKα-XRPD图谱。图9为在PDX小鼠模型中化合物I晶型A的抗T-细胞淋巴癌的活性图片。具体实施方式为对本专利技术进行更好地说明，举实施例如下：实施例1.制备晶型B1.1悬浮实验将本专利技术2’-氟-4’-取代核苷类似物I溶解于下列所选溶剂之一中，配置溶液浓度7-20mg/mL。用旋本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构如下的2’‑氟‑4’‑取代核苷类似物I的晶型A，其特征在于，其为单斜晶系，空间群为P21，单晶结构如下：

【技术特征摘要】
2019.03.15 CN 20191019774201.结构如下的2’-氟-4’-取代核苷类似物I的晶型A，其特征在于，其为单斜晶系，空间群为P21，单晶结构如下：2.如权利要求1所述的2’-氟-4’-取代核苷类似物I的晶型A，其特征在于，其CuKα-XRPD图谱在2θ为8.56、13.40、15.76、16.43、18.38、18.95、19.49、20.62、20.86、21.20、25.99、26.85、27.89、28.48、29.78、30.04、30.84、31.71、31.96、33.95、34.47处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2。3.如权利要求1或2所述的2’-氟-4’-取代核苷类似物I的晶型A，其特征在于，其CuKα-XRPD图谱如附图2所示。...

【专利技术属性】
技术研发人员：常俊标，杜锦发，弋冬旭，
申请(专利权)人：河南真实生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41